肺癌靶向治疗解读

　　医学分类对于建立诊断、预后以及选择治疗策略至关重要。传统的肿瘤分类主要基于解剖学和组织特点，现今，由于分子生物学和基因测序等技术的发展，肿瘤驱动基因的发现推动了肿瘤治疗由传统的放化疗向分子靶向治疗的转变。这一转变带来的是肿瘤分类学和治疗模式的转变，而基于分子分型的肿瘤分类使患者分层接受最优的靶向治疗，这就是精准医学的核心思路。

　　肺癌是率先实现精准医疗的癌种。晚期非小细胞肺癌患者的治疗进展很大程度受益于分子检测技术的进步，约69%的晚期非小细胞肺癌患者可以找到潜在受益的靶向药物。

　　目前分子靶向研究和应用较为成熟的非小细胞肺腺癌，也是靶向药物最多的肺癌亚型，下图是肺腺癌的基因突变和对应的频率。需注意的是亚裔患者的突变频率有一定的特点，EGFR基因突变频率更高。

　　肺腺癌常见的基因突变和靶向药物如下：

　　1EGFR

　　大约20%的肺腺癌患者发生突变，突变普遍存在于非吸烟者和亚裔人群，亚裔患者高达40%-60%。多数突变发生在EGFR激酶区的18-21号外显子。

　　最常见的两种EGFR突变为19号外显子缺失和21号外显子L858R，在TKI敏感的腺癌中，占约90%，其它对TKI敏感的突变有21号外显子L816Q，18号外显子G719X，这些突变位点适用于EGFR靶向药物吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼。一般而言靶向药物总是存在耐药的问题，一代EGFR靶点药物耐药的主要原因是EGFR基因的二次突变，即产生了T790M突变，频率为50%-65%，存在T790M突变的患者适用的靶向药物是奥希替尼（AZD9291）。

　　2ALK重排

　　ALK重排最常见于ALK基因的20号外显子与EML4发生融合，其他的融合伴侣基因还有KIF5B、TFG和KLC1等，目前发现有27种融合形式，因此检测时需确保这些融合位点都做了详细的覆盖，避免漏检。ALK在非小细胞肺癌的突变频率为2%-7%，年轻非吸烟的患者较易出现该基因突变。ALK基因的检测方法有FISH、免疫组化（IHC）、测序等。一般而言是与其他驱动基因互相排斥。

　　ALK突变的第一代靶向药物是克唑替尼，2011年获批上市，克唑替尼具有ALK、ROS1和C-MET三个靶点。存在ALK突变的患者使用克唑替尼的中位PFS约为9.7个月。克唑替尼耐药后可以使用第二代ALK抑制剂，主要有色瑞替尼（LDK378）、艾乐替尼（CH5424802）、Brigatinib（AP26113）和X-396，其中色瑞替尼和艾乐替尼已经获批上市。

　　3ROS1融合

　　ROS1融合在非小细胞肺癌中的突变频率为1%-2%，多见于肺腺癌，目前鉴定出9种融合突变形式。ROS1基因检测的金标准是FISH，其他检测技术有免疫组化、二代测序等。存在ROS1突变的患者一般较为年轻。

　　ROS1的获批靶向药物为克唑替尼，之前经过化疗治疗的患者使用克唑替尼，72%的患者响应，中位PFS为19.2个月。

　　4RET融合

　　RET基因融合在非小细胞肺癌的突变频率为1%-2%，非吸烟的肺腺癌和鳞癌里都可能存在RET基因融合突变。RET基因的检测技术与ALK和ROS1的一样，都是FISH、免疫组化和测序等。

　　多种靶向药物显示对RET基因具有控制作用，如舒尼替尼、索拉菲尼、凡德他尼、卡博替尼、艾乐替尼、阿帕替尼、乐伐替尼和帕纳替尼等，以上靶向药物多数处于临床试验阶段，比较确定的是凡德他尼和卡博替尼。

　　5c-MET扩增或14外显子跳跃突变

　　c-MET扩增在肺腺癌的频率为4%，在肺鳞状细胞癌的频率为1%。C-MET如果扩增倍数较高（MET:CEP7比例大于5），可能对MET抑制剂有较好的响应率，如克唑替尼等。

　　另外最近发现的c-MET基因的14号外显子跳跃式突变也是一个驱动突变，14外显子跳跃式突变在肺腺癌的频率为3%-4%，患者使用克唑替尼也可以获益。

　　6BRAF突变

　　肺癌里BRAF基因突变频率为3%-5%，在吸烟的肺腺癌里较为常见。肺腺癌里BRAF基因V600E占了50%左右。存在BRAF基因突变的肺癌患者对维罗非尼、达拉非尼等靶向药物敏感，客观响应率为42%，中位PFS为7.2个月。在黑色素瘤里观察到联合使用达拉非尼和曲美替尼可以获得较高的客观响应率（63%）。

　　7HER2突变

　　HER2突变在非小细胞肺腺癌的频率约为2%，主要突变形式是20外显子插入突变，女性、非吸烟患者较为常见。NCCN指南指出HER2突变肺腺癌患者可从曲妥珠单抗及阿法替尼中获益。

　　8KRAS突变

　　KRAS突变在肺癌里非常常见，12号密码子突变频率大于90%，13号密码子频率低于10%。肺腺癌里的KRAS突变频率约为25%，鳞癌里KRAS基因突变频率为5%，在长期吸烟的非亚裔患者里，KRAS突变频率更加的高。直接针对KRAS突变的靶向药物目前还没有，但KRAS突变却会导致EGFR TKIs耐药。

　　基于分子分型的医学分类已彻底改变了肺癌诊治的模式，随着肺癌靶向药物的上市，基于分子分型的肺癌靶向治疗也日趋成熟，相应地，肺癌的分子分型也日益深入。

　　目前肿瘤分子检测主要分为2大类方法：PCR和NGS。

　　PCR方法已有针对EGFR、ALK、ROS1基因检测的试剂盒获得CFDA批准，且PCR方法具有简单、方便、快捷、易于临床应用等优点，采用PCR方法进行常规驱动基因的检测已成为基本策略。

　　与此同时，对于晚期且经过多线治疗后出现进展的患者，常规的几个基因的分子分型已无法满足后续治疗方案制定需求，检测更多相关靶基因，明确更详尽的肿瘤分子分型信息是必要的。NGS技术可以实现多基因的检测，虽然NGS的操作规范化及后续数据的解读还需持续提高，但是，随着靶向药物的增多和对疗效以及预后相关基因的解读越来越清楚，采用NGS的方法来明确其肿瘤的遗传背景是可选策略。

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