基因疗法才是肿瘤治疗的未来发展方向

　　基因疗法又分为体内的基因疗法（invivo）和体外的基因疗法（exvivo）。体内基因疗法是直接将基因药物直接原位或静脉注射到人体，由基因载体寻找靶细胞并将治疗性核酸递送到细胞内。现在的基因载体选择靶向性都不好，所以主要采用原位注射的方法，提高效率和安全性。Glybera是肌肉注射，LUXTURNA™采用眼部注射。

　　体外基因疗法是将靶细胞从体内分离出来，在体外进行基因操作后，重新将细胞注回人体。肿瘤的CAR-T疗法，是先提取病人的T细胞，经过病毒转导后，筛选阳性细胞进行体外扩增，再输回人体，这种方式耗时耗力，成本高，技术操作难度大。由于慢病毒或逆转录病毒载体对于组织细胞的感染不具有选择性，并且T细胞还需要在体外进行扩增的原因，现阶段只能采用exvivo的方式。

　　随着基因载体技术的发展，如果可以将体外基因疗法都转变为体内的方式，将大大降低这种体外基因疗法的成本，减轻病人的痛苦和负担（诺华Kymriah售价高达47.5万美元）。所以基因载体的优化和开发是非常重要的发展方向，包括增强载体对于组织细胞的靶向选择性（为载体加上各种适配体或者利用病毒天然的细胞亲嗜性），降低载体的免疫原性（PEG化或脂肪酸化），增强载体的安全性（删除病毒致病基因和构建一些创新的重组病毒，比如非整合的或者能够定点整合的慢病毒载体）。另外基因载体的规模化生产工艺对于基因药物商业化也是非常至关重要。在以上这些领域具有一些技术优势和积累的公司非常值得关注。

　　对于CAR-T疗法，现在面临的最大困难是在实体瘤上效果不佳，主要问题是脱靶杀伤正常细胞的安全性问题，实体瘤的抑制免疫反应的微环境，以及T细胞杀伤效率低且持久性不够。CAR-T能够在血液肿瘤中成功，最重要的一点就是CD19靶点非常特异，只存在在B细胞上，所以找到特异在肿瘤中表达的靶点至关重要。然而很遗憾，迄今为止这样的靶点还没有发现。而且由于肿瘤的异质性，一个靶点也很难覆盖所有肿瘤细胞，所以组合靶点是必需的。在靶点方面有所创新的免疫治疗公司值得投资人关注。另外，为了消除肿瘤免疫抑制的微环境，联合PD1/PD-L1等免疫检查点抑制剂的CAR-T疗法也在积极探索中。

　　现在的CAR-T细胞治疗是个性化的治疗，周期很长，病人等不起，且步骤繁琐，不易标准化和规模化，成本太高。并且很多肿瘤病人本身身体已经很虚弱了，自体的免疫细胞达不到免疫细胞治疗的要求，只能利用异体的免疫细胞进行治疗。通用型CAR-T就是利用同种异体的T细胞或工程化的T细胞进行治疗，将即用的商品化的改造T细胞输入病人体内就可以发挥作用，解决了上述问题。所以拥有了通用型CAR-T技术，你就赢了！

　　说的简单，其实有很多待解决的问题，通用型CAR-T面临着免疫排斥和移植物抗宿主病的风险。结合基因编辑技术（TALEN、CRISPR）进行通用型CAR-T研发是未来重要的发展方向，Celletis公司在这方面处于世界领先地位(尽管其UCART123 I期临床试验因病人死亡在9月被叫停，但是大势不可挡)。

　　另外，消除CRISPR基因编辑的脱靶效应和努力提高CRISPR基因编辑在分裂不活跃细胞中的同源重组修复效率是两个重要的研究方向。现在的基因编辑还远远不是编辑，而是类似于敲除基因（当然也可以激活基因），但是修复基因的效率还比较低。举个例子，美国影星安吉列娜朱莉，因为携带家族性BRCA1 突变，不得已为了预防乳腺癌和卵巢癌，相继将乳房和卵巢切除，这对于女性意味着什么就不用说了。随着基因编辑和载体技术的进步，直接修复体内突变的BRCA1（或者其他肿瘤易感基因），将为很多人带来新生。

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