肺癌治疗中奥希替尼比铂类联合培美曲塞效果更显著

　　对于EGFR 19号外显子突变或L858R点突变的晚期NSCLC患者，一代和二代表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）可改善其客观有效率（ORR）和无进展生存期（PFS），但多数患者在治疗后第9至13个月会出现获得性耐药现象。当病情进展时，约60％患者在编码EGFR突变的20号外显子处出现T790M点突变，这是获得性TKI获得性耐药的主要机制。

　　奥希替尼(AZD9291)作为三代EGFR拮抗剂，对于治疗激活EGFR突变患者及相对保留酶类功能的野生型T790M患者具有明显优势。在I期奥希替尼试验中（AURA1剂量增加组），138名患者中127名存在T790M突变，奥希替尼治疗组中的疾病有效控制率可达61%（95%CI，52-70），中位生存期（PFS）为9.6个月。在AURA 2试验中，给予T790M突变阳性的NSCLC患者每日80mg奥希替尼(推荐剂量)，在199名患者中客观有效率为69%，中位生存期为9.9个月。2015年11月，美国FDA食品药物管理局批准了奥希替尼作为EGFR-TKI治疗后病情进展患者的治疗方案，但许多国家并不认可这一组药物结果的数据，需更多实验进行证实，AURA 3提供了一个随机、公开、国际化的3期试验，比较了奥希替尼与铂类联合培美曲塞对晚期非鳞状NSCLC患者及应用一代或二代EGFR－TKI治疗后引起T790M突变患者的疗效。

　　这项随机研究比较了279例接受奥希替尼治疗患者及140例接受铂类联合培美曲塞患者的预后，最常见的EGFR-TKI分别是吉非替尼>埃罗替尼>>阿法替尼。脑转移但无症状或病情稳定的患者也纳入研究中（无需处理），对于那些怀疑脑转移患者，行中枢神经系统的影像学检查。经过4个周期铂类联合培美曲塞化疗后，未进展患者继续行培美曲塞维持治疗（约占初始化疗患者的54%）。研究开始4个月后进行评估和调整，接受铂类联合培美曲塞治疗的患者出现客观疾病进展后，可变更到奥西替尼组（约60%患者）。

　　无进展生存期作为研究的终点事件，奥希替尼组的中位时间为10.1个月，铂类联合培美曲塞组的中位时间为4.4个月[危险比(HR)0.30; 95% CI, 0.23－0.41; P<0.001]。奥希替尼组的客观有效率ORR (71%; 95% CI, 65－76)明显优于铂类联合培美曲塞组(31%;95% CI, 24－40) (优势比, 5.39; 95% CI, 3.47－8.48; P<0.001)。奥希替尼治疗反应中间期为9.7个月(95% CI, 8.3－11.6)，而联合化疗组则是4.1个月 (95% CI, 3.0－5.6)，总生存期数据尚未完善。

　　对于药物安全性及副反应而言，奥希替尼组与联合化疗组相比，很少出现3级以上的药物副反应(23% vs.47%)。奥希替尼组中，常见副反应包括恶心（41％）、皮疹（34%）、皮肤干燥（23%）和甲沟炎（22%），而在联合化疗组中，最常见副反应是纳差（49%）、食欲减退（36%）、便秘（35%）及贫血（30%）。类间质性肺在奥希替尼治疗组中发生率为4%（9名患者出现1级或2级，1名死亡），而联合化疗组中发生率为1%。QT间期延长事件在奥希替尼组发生率为4%（所有都是1级或2级，只有1例为3级），在化疗联合组中发生率为1%（≤2级）。与联合化疗组相比，奥希替尼很少因副反应而终止用药(7% vs. 10%)。

　　为什么通过临床三期随机试验来比较奥希替尼和联合化疗的效果？

　　肯定地说，AURA 3试验有效证明了奥希替尼低于T790M阳性的EGFR突变NSCLC患者中的效果，结果并不意外，然而AURA 3试验存在的最大问题可能是监管局为何会首先进行该试验来验证疗效。

　　在使用EGFR-TKI的EGFR突变NSCLC患者中，每项III期试验都比较了使用一代或二代EGFR-TKI与一线铂类联合治疗的疗效，结果显示EGFR-TKI在ORR和PFS方面具有优势（1-4，12-15）。关于奥希替尼治疗T790M-EGFR突变的NSCLC患者疗效的两项独立研究中，比一代或二代EGFR-TKI下相比，奥希替尼临床疗效更佳。因此，我们应从AURA 3试验中获取我们尚不明确的信息。AURA1和AURA2试验的前期数据通过研究终点，预测了奥希替尼在AURA3试验中的作用。然而，关于化疗耐药性的分子机制研究正在进行，最重要的是探究化疗在T790M突变患者中的作用机制。

　　对于试验中的所有偏倚情况进行质控，在AURA3试验中，将患者随机分成铂类联合培美曲塞治疗组，分析T790M突变是否影响联合化疗对于EGFR突变的NSCLC患者效果。客观地说，这是存在争议的。一方面，在EGFR酪氨酸激酶抑制情况下，T790M突变可理解为重新建立EGFR信号和下游信号通路，增加对化疗的敏感性。另一方面，EGFR激酶信号通路在T790M突变中的活化机制可能与初始的激活突变不同，而多重耐药机制可出现在同一个体，即使T790M是初始化驱动程序，第二或共同驱动机制的影响可能会超过初始治疗时的机制，可能影响了化疗对疾病本身TKI的敏感性。

　　在LUX-LUNG 3试验的临床数据中，将3345名非鳞状EGFR突变阳性的NSCLC患者随机分为阿法替尼组、铂类联合培美曲塞6周期后单用铂类治疗组。在化疗对照组中，ORR可达23%，中位PFS为6.9个月。在IMPRESS试验中，265名经一线吉非替尼治疗后出现进展的EGFR突变非鳞状NSCLC患者被随机分成6各周期铂类联合培美曲塞化疗后继续使用吉非替尼组或对照组（20）。继续服用培美曲塞的患者未纳入研究。在单纯化疗组，ORR可达34%，中位PFS为5.4个月，而联合化疗的优势在LUX－LUNG 3和IMPRESS试验中尚未显现，我们考虑IMPRESS试验中的患者是否存在T790M突变后的吉非替尼耐药，而所有病情进展患者不都存在T790M突变。在IMPRESS试验中，一项关于T790M突变阳性患者的亚组分析显示，接受化疗的患者ORR和中位PFS分别是39%和5.3个月，而在T790M突变阴性的患者则分别为32%和4.6个月。这表明T790M突变与否对于联合化疗的敏感性无明显差异。4个和6个周期铂类联合用药的比较，或培美曲是否维持治疗的数据结果，可能与AURA 3试验无相关性。然而，在PARAMOUNT试验中，详细讨论了培美曲塞维持非鳞状NSCLC患者治疗中的作用，结果显示ORR的改变不超过15%，中位PFS的改变不超过1月。

　　经过研究者努力，部分患者及家属的期望和要求被AURA 3试验所采纳，从而更新了数据结果。然而表1及表2中的所有结果数据并非都是可用的，但不难推断AURA 3试验中的多数结果都是可信的。

　　这项研究为什么很重要?

　　随着越来越多的分子亚型分析时代的到来，我们需拓宽思维，才能更深入地研究靶向治疗和化疗相关机制，而思维上的停滞不利于发现新方案，进而影响患者治疗效。对于一些新型治疗方法和有效预测指标，可衡量一些特定治疗方案，而这种关于化疗效果的跳跃性随机研究不值得提倡。如同AURA 3试验一样，一项有意义的临床前试验结果将有助于化疗药物耐药研究，明确NSCLC各亚型的相关癌基因。也许现在应该考虑什么时候对靶向治疗试验（需要化疗组作为对照）进行盖棺定论。

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