2017肺癌精准治疗新进展

　　一、EGFR阳性非小细胞肺癌耐药治疗新突破

　　目前肺癌已成为人类因癌症死亡的主要原因，肺癌死亡人数约占所有癌症死亡人数的三分之一，超过因乳腺癌、前列腺癌和结直肠癌死亡人数总和。占欧洲非小细胞肺癌（NSCLC）10-15%和占亚洲非小细胞肺癌30-40%的EGFR突变非小细胞肺癌患者，对现有的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI ）特别敏感。该抑制剂通过阻断驱动肿瘤细胞生长的细胞信号传递通路来抑制肿瘤。然而，肿瘤几乎总会对药物产生抗药性，导致疾病进展。在接受吉非替尼、厄洛替尼等EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗的患者中，约三分之二患者会因继发的T790M突变引起耐药，同时，约有40％的EGFR突变阳性NSCLC患者会在病程中发生中枢神经系统（CNS）转移。对于这些患者，第三代靶向药物泰瑞沙将给无数耐药患者带来新的希望。

　　1、泰瑞沙是什么?

　　泰瑞沙（甲磺酸奥希替尼片, AZD9291）是阿斯利康公司研发的第三代口服、不可逆的选择性EGFR突变抑制剂，目前是全球唯一、中国首个获批的用于第一/二代EGFR靶向药物获得性耐药的 T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的靶向药物。

　　2、适用于什么样的患者？

　　用过第一代（易瑞沙、特罗凯、凯美纳）和第二代靶向药治疗后发生耐药，并经基因检测发现存在T790M突变的患者，可以服用泰瑞沙。此外，由于泰瑞沙能通过血脑屏障，并在脑组织和脑脊液中呈现较高的分布，因此，对于T790M突变的脑转移和脑膜转移患者，也能取得很好的疗效。

　　3、服药之前需要做基因检测吗？

　　患者在服用泰瑞沙前，必须确认存在EGFR T790M基因突变，才能确保取得最好的治疗效果，避免浪费宝贵的时间和金钱。检测是否存在T790M突变，患者可以结合自身情况选择组织活检或液体活检。组织检测可通过CT引导下病灶穿刺，或对浅表的转移淋巴结穿刺取得组织。液体活检可通过外周血、引流的胸水或脑脊液（如存在脑转移）取得检材。患者可以到具备基因检测条件的医院或第三方基因检测机构进行检测。

　　4、泰瑞沙相关临床研究（AURA系列）

　　AURA研究是奥西替尼在晚期NSCLC 第一代EGFR-TKI治疗进展后患者中评估剂量爬坡各组安全性、耐受性、PK和抗肿瘤活性的一项多中心开放性I/II期研究。

　　AURA研究I期结果于2015年4月30日在国际顶级杂志《新英格兰医学杂志》发表。在可评价疗效的患者中，客观缓解率（ORR）为51%。其中127例明确EGFR T790M突变的患者ORR为61%，中位PFS（无进展生存时间）为9.6个月；62例未检测到突变的ORR为21%，中位PFS为2.8个月。

　　AURA II期研究主要采用奥西替尼80mg qd治疗经EGFR-TKI治疗后进展的T790M阳性NSCLC患者。AURA 2 II期继续采用奥西替尼80mg qd治疗经中心实验室确诊组织T790M阳性的EGFR 敏感突变的EGFR-TKI耐药进展后的晚期NSCLC患者。两个II期研究的合并分析显示，奥希替尼能带来很好的疾病缓解，其中中位PFS为11个月，ORR为61%，DCR（疾病控制率）为91%，DOR（缓解持续时间）为12.5个月。

　　AURA3是第一个Ⅲ期随机对比奥希替尼vs含铂两药治疗EGFR T790M阳性NSCLC的研究。研究发现，奥希替尼可显著延长PFS，为化疗组的2倍，降低70%的疾病进展风险。奥希替尼和培美曲塞铂类的中位PFS分别为10.1个月和4.4个月。奥希替尼还显著延长缓解持续时间，两组的中位DOR分别为9.7个月和4.1个月。奥希替尼组的ORR也显著高于化疗组，分别为71%和31%。AURA3所有亚组中均观察到泰瑞沙获益，对于伴随／不伴随CNS转移的患者均显示出了明显获益。在基线合并脑转移的患者中，两组的中位PFS分别为8.5个月和4.2个月，泰瑞沙显著延长PFS，为化疗组的2倍，降低了68%的疾病进展风险。安全性数据与既往研究报道相似，与培美曲塞联合顺铂或卡铂方案相比，泰瑞沙的3度不良事件（AE）发生率更低，3级以上AE各项发生率均低于1%。

　　随后的AURA17和AURA18两项分别聚焦亚太和中国地区的晚期非小细胞肺癌患者的临床研究，进一步证实了全球研究的疗效、耐受性与安全性数据结果，并支持80mg 计量组的治疗。

　　5、泰瑞沙上市

　　基于AURA研究数据, 2015年11月美国FDA批准泰瑞沙上市。2017年3月泰瑞沙获中国

　　国家食品药品监督管理总局(CDFA)批准在中国上市。2017年5月14日，肺癌峰会暨泰瑞沙中国上市会在绿城郑州隆重召开，来自全国各地的肺癌诊疗专家齐聚一堂，共同见证了肺癌靶向治疗领域具有划时代意义的时刻。南京医科大学第二附属医院肿瘤医学中心负责人王朝霞教授应邀出席，并参与泰瑞沙临床应用专题讨论。参会专家一致认为泰瑞沙是一线EGFR-TKI治疗后进展伴T790M突变阳性NSCLC患者的全新标准治疗。

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