两药联合，可扭转无靶点突变用靶向药疗效差的局面

　　相关研究表明：“PARP抑制剂奥拉帕尼（olaparib)和抗血管生成药物西地尼布（cediranib)可以用于治疗复发性卵巢癌，且两药有很好的协同作用和耐受性。与单药奥拉帕尼相比，奥拉帕尼联合西地尼布可以改善铂类敏感的卵巢癌患者的无进展生存期和客观缓解率。”

　　如果说单药使用奥拉帕尼还需要检测BRCA基因情况的话，那么联合西地尼布，则有了和尼拉帕尼（Niraparib一样的优点：无需检测BRCA基因突变状态。甚至，在未携带BRCA基因突变的患者中，获益更大！

　　不仅如此，联合使用还有药物经济学方面的巨大优势。联合使用时，奥拉帕尼只需要200mg一天两次，和单药方案（400mg 一天两次）相比，大大降低了病人和家属的经济负担。

　　在摸索奥拉帕尼联合治疗方案的这条路上，研究者们也是多次碰壁，还差点放弃了对奥拉帕尼的研究，以下两大试验便是获取成功的转折点：

　　一、在一项单药研究中，没有将患者按照BRCA基因突变分类，与安慰剂组进行试验对比并未看到满意的效果。后来将患者按照BRCA突变分类后，再次与安慰剂组进行对比获得了一个较好的效果。以下是该项试验的数据：

　　①未按照否有 BRCA1/2 突变分组

　　患者要求：入组265例患者均为Ⅱ期铂敏感复发的卵巢癌患者、均接受过两种或两种以上以铂为主的化疗（停药8周内）、Ca125<正常上限。

　　试验设计：患者被分为试验组（136例）和对照组（129例），分别服用奥拉帕尼和安慰剂治疗（400mg，Bid）。

　　结果显示：PFS为 8.4个月 vs 4.8个月 (P<0.001)，HR为0.35；两组间OS无差别。

　　②按照是否有 BRCA1/2 突变将患者分为两组后

　　有突变的分组中：奥拉帕尼对比安慰剂的PFS为11.2个月vs4.3 个月(P<0.0001) ，HR为0.18；

　　无突变的分组中：奥拉帕尼对比安慰剂的PFS为7.4个月vs5.5个月，HR为0.54。

　　不良反应（G3）发生率：疲劳为7%vs3% ，贫血为5%vs1% 。

　　因此，对于BRCA突变的患者，奥拉帕尼的疗效显著，该研究发表于Lancet Oncol（ Ledermann J et al. ASCO2013, LancetOncol 2014;15:852–61.）。

　　二、另外一项研究，研究的主要目的是验证奥拉帕尼与其他药物联用是否会提高有效率。

　　我们可以从其他几个临床试验中发现奥拉帕尼+TC（TC方案为紫杉醇+卡铂），或者奥拉帕尼+西地尼布相比单药奥拉帕尼的疗效是有提高的。

　　举个例子：美国Dana-Farber 肿瘤研究所Joyce Liu报告的一项小规模Ⅱ期临床研究提示，在对铂类药物敏感的复发性卵巢癌患者中，与PARP抑制剂奥拉帕尼单用相比，奥拉帕尼联合酪氨酸激酶抑制剂(TKI)西地布尼可显著延长无进展生存期9个月vs17.7个月！

　　总结：

　　1.对于铂敏感或复发性卵巢癌患者，奥拉帕尼有一定疗效，有BRCA突变者获益更多；

　　2. 奥拉帕尼与西地尼布联合用药有可能增加疗效；

　　3. 一线治疗中，奥拉帕尼与TC方案合用可能会增加疗效；

　　4. 奥拉帕尼的主要不良反应为恶心、呕吐、疲劳、贫血和中性粒细胞下降。

　　小知识：

　　美国FDA于2014年12月批准了阿斯利康的奥拉帕尼上市作为单药疗法，用于治疗已经应用三种及以上的化疗方案、易感基因（BRCA）突变的晚期卵巢癌患者；

　　欧洲和美国略有不同，欧洲批准奥拉帕尼用于以铂为基础化疗失败的后续维持治疗。

　　这也再次验证了，奥拉帕尼不仅是对有BRCA突变的患者有效，对无突变的患者也有一定的有效率，只是有效率会低于有突变的患者，但是联合西地尼布后，对于无BRCA突变的患者，也同样显奇效！

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