肺癌靶向药物及适应症汇总

　　现代肺癌精准医学的进步使得临床研究人员在分子层面上发现了驱动肺癌产生的特定基因突变，且肺癌是目前突变类型最多，靶向药物最多的癌症，通过检测患者肿瘤DNA以发现这些突变（如EGFR突变等），肿瘤专家可以根据检测结果为患者提供针对性的口服药物治疗。

　　目前与肺癌相关的突变基因有哪些，有没有相应的靶向药物？快来看看吧！

　　16个已知肺癌基因的突变及频率

　　基因                                           频率%

　　TP53                         40.91

　　EGFR                                       12.73

　　CDKN2A                                    8.74

　　ADRI1A                                      5.45

　　NOTCH1                                    4.55

　　PTEN                                         3.88

　　RB1                                            3.64

　　KRAS                                          2.91

　　ARID2                                         2.73

　　FRBB4                                        2.73

　　NF1                                             1.94

　　SMARCA4                                  1.82

　　STKII                                           1.82

　　BRAF                                           0.91

　　ERBB2                                         0.91

　　PIK3CA                                        0.91

　　吉非替尼片（易瑞沙®）

　　生产企业：英国阿斯利康公司

　　英文名：Gefitinib Tablet (Iressa®)  、ZD1839（注：印度版英文名为Geftinat）

　　适应症：适用于治疗既往接受化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌，既往化学治疗主要是指铂剂或多西他赛治疗；适用于EGFR基因具有敏感性突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗。

　　注意事项：当考虑本品用于晚期或转移性NSCLC患者的一线治疗时，推荐对所有的患者的肿瘤组织进行EGFR突变检测，如果肿瘤标本不可评估，则可使用血液（血浆）标本中获取的循环肿瘤DNA（ctDNA）用于EGFR突变检测。

　　盐酸厄洛替尼片（特罗凯®）

　　生产企业：罗氏制药

　　英文名：Erlotinib Hydrochloride Tablet、Tarceva®

　　适应症：厄洛替尼单药适用于既往接受过至少一个化疗方案失败后的局部晚期或转移性的非小细胞肺癌（NSCLC）；厄洛替尼单药可用于经4个周期以铂类为基础的一线化疗后处于疾病稳定的局部晚期或转移的非小细胞肺癌患者的维持治疗。本品用于EGFR突变人群一线治疗的临床研究正在进行中。建议经治医生根据本品和同类药物研究进展以及患者自身状况综合考虑适宜的治疗选择。

　　盐酸埃克替尼片（凯美纳®）

　　生产企业：贝达药业

　　英文名：Icotinib Hydrochloride Tablets、Conmana

　　适应症：本品单药适用于治疗EGFR基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗。本品单药可试用于治疗既往接受过至少一个化疗方案失败后的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC），既往化疗主要是指以铂类为基础的联合化疗。不推荐本品用于EGFR野生型非小细胞肺癌患者。

　　贝伐珠单抗注射液（安维汀®）

　　生产企业：罗氏制药

　　英文名：Bevacizumab Injection，Avastin®

　　适应症：贝伐珠单抗联合卡铂与紫杉醇用于不可切除的晚期、转移性或复发性非鳞状细胞非小细胞肺癌患者的一线治疗。

　　克唑替尼胶囊（赛可瑞®）

　　生产企业：辉瑞

　　英文名：Crizotinib Capsules，XALKORI®

　　适应症：克唑替尼胶囊可用于经CFDA批准的检测方法确定的间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。

　　补充说明：2015年4月，FDA已授予抗癌药物XALKORI（Crizotinib,克唑替尼）突破性药物资格，用于ROS1阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的潜在治疗。

　　Ceritinib(Zykadia®)

　　生产企业：诺华制药

　　中文名：色瑞替尼

　　适应症：2014年4月，Ceritinib(Zykadia®)获FDA批准，用于经克唑替尼治疗后病情恶化，或对克唑替尼不耐受的间变性淋巴瘤激酶阳性（ALK+）转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。

　　Alectinib(Alecensa®)

　　生产企业：基因泰克（罗氏制药旗下）

　　中文名：暂无

　　适应症：2015年12月11日，Alectinib(Alecensa®)获FDA批准，用于治疗克唑替尼治疗失败的晚期/转移性ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）。

　　Afatinib(Giotrif®)

　　生产企业：勃林格殷格翰

　　中文名：阿法替尼、BIBW-2992

　　适应症：阿法替尼可应用于存在EGFR基因19号外显子缺失突变或21号外显子（L858R）替代突变的转移性非小细胞肺癌患者。

　　补充说明一：欧盟药物管理机构（European Medicines Agency）亦早于2013年7月25日核准阿法替尼用于医治存在EGFR基因敏感突变的非小细胞肺癌患者。

　　补充说明二：在一项回顾分析中，4位服用阿法替尼单药治疗的HER2 20 外显子插入突变的NSCLC患者的疾病控制率达100%。

　　Osimertinib(Tagrisso®)(AZD9291)

　　生产企业：英国阿斯利康公司

　　中文名：塔格瑞斯、AZD9291

　　适应症：Tagrisso®于2015年11月获得美国FDA快速批准上市，适用于EGFR基因T790M突变型（一种EGFR-TKI药物的耐药突变）的晚期非小细胞肺癌患者。

　　Nintedanib(Vargatef®)

　　生产企业：勃林格殷格翰

　　中文名：尼达尼布

　　适应症：2014年11月24日，欧盟委员会批准Nintedanib(Vargatef®)联合多西他赛可应用于：一线化疗后的、组织学诊断为腺癌的、局部晚期、转移性或局部复发性非小细胞肺癌（NSCLC）成年患者。

　　补充说明：Nintedanib(Vargatef®)是口服给药的三联血管激酶抑制剂，可同时阻断血管内皮生长因子（VEGFR）、血小板源性生长因子受体（PDGFR）以及成纤维细胞生长因子受体（FGFR）的信号转导。日益增多的科学证据显示，这三种不同的血管激酶受体不仅在血管生成过程中具有重要影响，而且还在肿瘤生长和转移过程中发挥着重要作用。

　　Nivolumab(Opdivo®)

　　生产企业：百时美施贵宝

　　中文名：暂无

　　适应症：2015年3月4日，美国食品和药品监管局（FDA）扩增批准使用Nivolumab(Opdivo®)治疗晚期（转移性）鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者，适用于以铂类为基础化疗或化疗后疾病出现恶化的患者。

　　Pembrolizumab(Keytruda®)

　　生产企业：默沙东

　　中文名：暂无

　　适应症：2015年10月2日，美国FDA加速批准Pembrolizumab(Keytruda®)用于治疗晚期（转移性）非小细胞肺癌（NSCLC），适用于其他药物治疗后疾病进展及PD-L1蛋白表达阳性的患者。

　　MPDL3280A

　　生产企业：基因泰克（罗氏制药旗下）

　　中文名：暂无

　　适应症：2015年2月2日，美国FDA授予MPDL3280A突破性治疗药物资格，用于以铂类为基础化疗期间或化疗后疾病恶化的PD-L1阳性非小细胞肺癌患者的治疗。

　　声明：本文更新于2016年2月5日，各药品适应症请以最新版本的药品说明书为准，并在经治医生的指导下用药。

　　应用分子靶向药物注意事项：

　　1、一定要在肿瘤内科医生指导下应用。因为作为四大疗法之一，它不能代替其他疗法，肿瘤科医生会在综合治疗理念的指导下，合理安排不同疗法的有效组合，力争达到最佳疗效。反之，患者自己用药，将破坏治疗的整体性，不仅达不到预想的效果，反而影响其他有效疗法的实施。

　　2、应用前最好明确肺癌细胞的病理类型和基因背景。

　　2014年美国临床肿瘤学会制定的治疗指南强调分子指南。多数情况下，检测一个鳞癌标志物（p63）和一个腺癌标志物[甲状腺转录因子1（TTF-1）] 即足够。对于腺癌、大细胞癌或未分类的NSCLC，ALK检测为1类推荐，检测也不仅局限于肺腺癌。建议表皮生长因子受体（EGFR）±ALK作为 NSCLC多重或新一代测序的两个靶点进行检测，尤其是不吸烟或标本较小的鳞癌及混合组织学类型患者。对EGFR突变和ALK重排阴性患者，可考虑行其它 突变检测。作为酪氨酸激酶抑制剂（TKI）针对的敏感突变，建议检测EGFR外显子21的 L861突变和外显子18的G719突变。

　　病理标本可以从手术标本、痰、胸水、淋巴结等处获得。而基因背景检测主要采用肿瘤标本法，但是目前国内已经有科研单位(上海)开发出采用外周血检测的新方法，而且准确率和肿瘤标本相似，解决了难以采集到肿瘤标本患者的困难。临床研究发现，通过EGFR检测可使靶向药物的有效率提高到90%以上，极大地节约了医疗成本。目前的情况时易瑞沙在亚洲应用的疗效较好，尤其是不吸烟的女性腺癌患者，而特罗凯则倾向于应用于男性鳞癌患者。当然，具体情况需结合患者的具体情况进行分析。http://www.sh-cancer.org/html/list_589.html

　　前不久，FDA批准克唑替尼alkori(crizotinib)胶囊治疗某些有局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的病人，其肿瘤表达异常间变型淋巴瘤激酶（ALK）基因。

　　3、注意及时进行评估。一般一个月就可以表现出临床症状的改善。如咳嗽、咳血、胸痛减轻等。两月进行胸部CT或者PET/CT进行评估。如果效果不好，及时停药，以免延误病情。

　　4、注意不良反应的处理。虽然靶向药物的不良反应很小，但是还存在一定的副作用。易瑞沙和特罗凯常见的有皮疹、痤疮、皮屑、皮肤干燥、腹泻等，另外肺间质改变为发射率较低但是后果严重，已经发现要求立即停药；此外，较严重的腹泻经处理后仍不好转者也要求停药。好转者可考虑减量应用，另外，部分患者出现肝功能障碍，因此要求定期复查肝功能。而阿瓦斯丁由于治疗是要求住院应用，所以监控不良反应较方便，不再赘述。常见不良反应：胃肠穿孔/伤口开裂综合症；出血；高血压危象；肾病综合征；充血性心力衰竭。处理主要有专业医务人员进行。

　　5、耐药问题

　　靶向药物TKI原发耐药和KRAS突变相关，获得性耐药和EGFR激酶区（如T790M）第二位点突变、其他激酶（如 MET）扩增、NSCLC向小细胞肺癌的组织学转化以及上皮间充质转化（EMT）相关。 如果发生耐药则考虑采用化疗。

　　6、针对不良反应的中医药治疗。

　　根据对患者应用靶向药物的长期观察和随访，我认为，靶向药物的不良反应中医药治疗辨证治疗应为血热、湿热为主，日久常兼夹脾虚、阴虚。治疗上采用中医药综合治疗，对皮疹和腹泻等不良反应取得了良好的效果。

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