如何才能用好PD-1这个“抗癌神药”？

　　Vassiliki Boussiotis发表在《新英格兰医学杂志》的综述“PD1免疫检查点通路的分子和生化特征”，全面论述了PD1/PDL1分子和结构特点，抑制T细胞功能的分子机制和信号转导途径，PDL1在肿瘤细胞表达的调控机制，PD1在T细胞激活和耗竭状态下物质代谢调控中的作用等。

　　这些论述和观点，对探讨PD1肿瘤免疫治疗的分子机制，选择合理的PD1单抗或PDL1单抗联合治疗药物治疗恶性肿瘤提供了全面系统的科学依据。

　　包括基于免疫检查点抑制剂的肿瘤免疫治疗以其确切的客观疗效成为继手术、放疗和化疗之后的新的肿瘤治疗方法，尤以阻断PD1途径和CTLA-4途径最受关注。

　　自2014年至今，美国食品药品监督管理局（FDA）已相继批准PD1单抗或PDL1单抗治疗黑色素瘤、肺癌、肾癌、膀胱癌、经典型霍奇金淋巴瘤、头颈肿瘤等六种类型的恶性肿瘤，在此基础上，相应的肿瘤治疗指南也增补了免疫治疗方案。

　　目前，100多个基于PD1单抗和PDL1单抗的临床试验正在进行之中，预计更多肿瘤类型或联合治疗方案将会获批成为正式疗法。

　　2016年10月，FDA批准PD1单抗作为一线药物治疗非小细胞肺癌（肿瘤组织高表达PDL1，无EGFR基因突变或ALK基因重排，未接受化疗），这是FDA第一次批准免疫检查点抑制剂的单抗药物作为一线药物治疗非小细胞肺癌，是肿瘤免疫治疗的一个重要里程碑。

　　迄今，PD1单抗或PDL1单抗治疗肿瘤的最好疗效是PD1单抗治疗黑色素瘤，其5年整体生存率为34%。虽然这是黑色素瘤治疗的历史最好疗效，但仍有66%的接受PD1单抗治疗的患者没有反应，或有反应但没有远期疗效。

　　克服PD1单抗或PDL1单抗治疗的耐药性，面临着两大问题：

　　一是患者的筛选，即什么样的患者适宜接受PD1单抗或PDL1单抗的治疗？这涉及PD1肿瘤免疫治疗的预测性和预后性生物标志物的选择。目前，虽然PDL1不是最完美的生物标志物，但仍然是现有的最有价值的生物标志物，所以，目前仍以患者肿瘤组织中肿瘤细胞PDL1阳性作为筛选患者的一个重要参考标准，并亟待研发新的更准确的生物标志物。

　　二是联合治疗的选择，即如何通过联合治疗提高PD1单抗或PDL1单抗的疗效？因为目前PD1单抗的临床疗效最好，所以联合治疗临床试验的药物选择应以PD1／PDL1通路为中心，以PD1单抗或PDL1单抗为基础，联合其他疗法如放疗、化疗和靶向治疗，或联合其他抑制性免疫检查点的阻断剂，或联合激活性免疫检查点增强剂，有望取得最好的联合治疗临床试验结果。

　　联合治疗不是简单的药物叠加，应根据不同肿瘤类型、不同病理类型、不同类型肿瘤对放疗和化疗的敏感性、不同患者的特异靶点基因检测结果和特异蛋白免疫组化结果，制订出最合理的以PD1单抗或PDL1单抗为基础的联合治疗方案。

　　应在肿瘤病理诊断中引入“免疫评分”（immunoscore），量化肿瘤组织的免疫学特性（如一般性和特异性免疫细胞表面标志），并进行病理学定量分析，作为肿瘤免疫治疗的重要参考依据。同时，也要考虑联合治疗有可能增加治疗的毒副作用，需要评估患者对联合治疗的耐受性。

　　目前已有数家中国本土药品研发和生产企业正在申请或已经获得中国或其他国家食品药品监督管理机构的临床试验批件，开始在国内外开展PD1抑制剂的临床试验。

　　希望这些临床试验能借鉴已有的成功经验，在单药临床试验的基础上，适时启动PD1联合治疗或联合用药的临床试验，早日使中国本土药品研发和生产企业的PD1抑制剂新药获得批准，造福广大肿瘤患者。

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