膀胱癌如何选择PD1药物？

　　最近，很对病友询问，晚期膀胱癌该如何选择PD1药物？很多病友或者家属都有自己的看法和认识。今天，就把膀胱癌O/K/T药物临床试验数据做一小汇总。到底该怎么选，还是让数据说话吧。

　　T（Tecentriq）药

　　Tecentriq 2016年5月18日凭借II期IMvigor210研究的应答率和应答持续时间首先获得了FDA的加速批准，用于二线治疗膀胱癌。

　　2017年4月18日又凭借IMvigor210的数据再次获得FDA加速批准，用于一线治疗局部晚期或不合适接受铂类药物化疗的膀胱癌患者。

　　但是，2017年5月，罗氏公布的IMvigor211研究数据显示：

　　在既往接受含铂化疗期间或化疗后病情进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌（mUC）患者中，与化疗相比，Tecentriq没有达到提高总生存期（OS）的主要终点 ！

　　IMvigor211研究是Tecentriq的第一项随机、关键III期、确证性研究，评估Tecentriq对既往接受过铂类药物化疗后疾病进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的疗效，用于支持Tecentriq获得FDA的完全批准（full approval）。但如今不利消息一出，Tecentriq能否获得FDA完全批准陡生悬念，甚至还有人认为FDA可能会评估是否让Tecentriq继续留在市场上。

　　作为新药上市的临床试验，倒在三期或者四期上的药物，不在少数。甚至，有些药物需要在上市若干年后才发行不利于患者的情况，从而退市。

　　目前，tecentriq膀胱癌的适应症很不乐观，作为第一个获得膀胱癌适应症的PD-L1药物，tecentriq会不会起了个大早，却赶了个晚集

　　O（opdivo）药

　　2017年2月，FDA批准O药用于治疗局部晚期或转移性膀胱癌的二线治疗。

　　该适应症获批基于Checkmate-275研究。入组患者270人，接受O药3mg/kg每2周1次，持续给药直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

　　该研究的主要终点为客观缓解率（ORR）。次要终点包括无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

　　结果表明：共 20.0%（54/270）的患者在 nivolumab 治疗后获得缓解。完全缓解率为 3.0%（8/270），部分缓解率为 17%（46/270）。

　　CheckMate-275 研究中近半数受试者（46%）的肿瘤 PD-L1 表达率≥1%，无论是 PD-L1 表达者或非表达者，均观察到 nivolumab 具有良好疗效。在 PD-L1 表达率≥1% 的患者中，缓解率为 25%。在 PD-L1 表达率<1% 的患者中，缓解率为 15.8%。在所有接受治疗的患者中，中位 PFS 为 2.0 个月，12 个月总生存率为 41%，中位 OS 为 8.6 个月。

　　在opdivo有效的很多适应症中，PD-L1都不是一个好的预测指标，膀胱癌也不例外！

　　K（keytruda）药

　　令人欣慰的在于，今年3月16日发表于《新英格兰医学杂志》的数据显示，Keytruda二线治疗膀胱癌，相比化疗可显著改善OS（10.3 vs 7.4个月）。

　　2017年5月，FDA加速批准K药

　　一、用于局部晚期或转移性膀胱癌（尿路上皮癌）的一线治疗；

　　二、同时批准K药扩大适应症作为晚期膀胱癌二线疗法。

　　值得一提的是：K药也是针对膀胱癌二线治疗中，首个总体生存率胜过化疗的PD-1/PD-L1疗法。

　　此次一线治疗适应症获批是基于Keynote-052临床试验，入组370名未经治疗的膀胱癌患者。每3周接受200mg的K药。

　　结果表明：K药的ORR达到了29%。

　　试验也评估了PD-L1表达对治疗缓解率的影响。采用肿瘤细胞和浸润性免疫细胞联合阳性评分(CPS)定量分析PD-L1蛋白表达

　　对于可评估的患者，33例CPS<1%，33例1%≤CPS<10%，30例CPS≥10%。

　　◆在CPS<1%患者中，ORR=18%，CR =3%;

　　◆在1%≤CPS<10%患者中，ORR=15%，无CR;

　　◆在CPS≥10%患者中，ORR=37%，CR =13%。

　　根据CPS联合评分分层分析显示，PD-L1表达≥10%的患者治疗效果似乎更好。

　　此次二线治疗适应症获批是基于另一项名为Keynote-045的临床试验，入组542名化疗后进展或复发的膀胱癌患者。这些患者被随机分为两组，一组接受每3周200mg的K药治疗，另一组则每3周进行化疗。

　　结果表明：

　　K药组和化疗组中位OS分别为10.3个月和7.4个月，显著延长生存期3个月，且死亡风险降低了27%。

　　在PD-L1表达CPS≥10%的患者中，Pembrolizumab组和化疗组的中位OS为8个月和5.2个月。

　　不论是在总体患者人群还是CPS≥10%患者中，PFS没有显著的组间差异。

　　由于该试验的出色成果，独立的数据监控委员会决定提前终止试验，以让所有参与试验的患者都使用K药进行治疗。这也奠定了FDA扩大适应症的基础。

　　和opdivo不同，PD-L1越高表达的患者，使用keytruda似乎总有更好的效果。但是不是要求在使用keytruda前一定要做PD-L1检测呢？答案是未必！道理在下面：

　　总结

　　一、     上述三种药物，入组的患者情况并未做均衡，不同临床试验的数据也不可以直接比较。但总体而言，对于晚期膀胱癌患者，从目前情况来说，似乎K（keytruda）是最好的选择。

　　二、     不论是keytruda还是opdivo，虽然高PD-L1表达获益更明显，但PD-L1低表达或不表达患者也同样可以获益，而且，更进一步的，对于缺乏有效治疗手段的患者，既然是别无选择，那PD-L1检测也就不是必须的了！

　　三、     关于副作用，早前有部分人认为，tecentriq针对的是肿瘤细胞表达的PD-L1，相比针对免疫细胞PD1的opdivo、keytruda，理论上应该副作用更小，但实际使用下来，并不存在这样的现象，三个药物，副作用程度相若！

　　PD1有哪些副作用及处理方法    

　　以PD-1和CTLA-4抗体为代表的免疫治疗给肿瘤患者带来了新的希望，他们不同于传统的放化疗和手术治疗，是以激发患者的免疫系统为目的，借助免疫系统来杀死肿瘤。免疫力的提升可能会造成不同程度的副作用，这些副作用称为免疫相关的副作用（irAEs）。根据临床试验结果，PD-1和CTLA-4抗体的副作用会在皮肤、肠道、肝脏、内分泌和其他组织器官中体现，使用类固醇类激素、TNF-alfa抗体和霉酚酸酯等免疫抑制剂可以有效的缓解他们的副作用。

　　本文总结了一下CTLA-4和PD-1常见的副作用和处理方法。这些副作用的数据和处理方法，大部分是根据黑色素瘤的临床总结的，但是，对其他的肿瘤也是具有参考意义。

　　皮疹和对粘膜的刺激

　　CTLA-4和PD-1抗体最常见和典型的早期副作用是对皮肤的毒性。50%的接受CTLA-4抗体（Yervoy）治疗的患者会出现皮疹和皮肤瘙痒。皮疹表现为隐约的红斑、网状斑或者丘疹，四肢和躯干可能都会发生。还出现过以中性粒细胞浸润为特点的斯维特(Sweet)综合征。也可能会发生白癜风（白斑），这种白斑可能会发生在使用抗体之后几个月之后。

　　对于这类皮疹，可以使用局部的含有类固醇的软膏（霜，乳剂）处理。如果发生全身性的瘙痒，可以口服盐酸苯海拉明（hydroxyzine HCl或者diphenhydramine HCl）治疗。如果发生严重的皮疹，需要口服类固醇激素。如果发生史蒂文斯—约翰逊综合征（皮肤出现大疱，皮疹多形性，有红斑，累及全身器官，非常严重的皮肤和粘膜损伤，一种罕见病，很少有报道），考虑永久停药，而且住院治疗。

　　PD-1和PDL1抗体会造成皮肤和粘膜毒性，比如口腔粘膜炎症和口干。在一个PD-1抗体的一期临床中，6.3%的患者发生口干的副作用，还有一例三级副作用。用含有类固醇激素的药物冲洗（Oral corticosteroid rinses 没搞清楚这是啥意思，问问医生吧！）或者服用利多卡因（lidocaine）可以有效的缓解症状。因为有这些症状的患者会可能同时使用其他的抑制剂处理别的副作用，口腔的念珠菌感染也得防。

　　　腹泻和结肠炎

　　腹泻是常发生的副作用，CTLA-4抗体比PD-1/PDL1抗体更容易导致腹泻。区分腹泻和肠炎是很重要的。腹泻是上厕所的次数比较多；结炎是会有腹痛，而且使用影像或者肠镜会发现结肠炎的炎症病灶。使用Yervoy治疗黑色素瘤的时候，会有30%的患者发生腹泻，10%的会发生三到四级腹泻。三到四级的结肠炎发生的概率是5%。腹泻和结肠炎一般发生在治疗后的6周左右，一般不会在更早的时候。

　　PD-/PDL1抗体造成的腹泻和结肠炎的副作用的概率比CTLA-4低的多，大概1%到2%。已经有报道指出，使用CTLA-4抗体治疗产生比较明显的腹泻和结肠炎的患者使用PD1抗体治疗后并没有引起腹泻和结肠炎的复发，一个侧面说明了PD-1抗体比CTLA-4抗体安全。

　　如果患者发生轻度额腹泻，先考虑其他可能会导致腹泻的因素，比如一些细菌和病毒感染。一些临床的人员发现，美国饮食协会的结肠炎推荐饮食（具体咋吃没查，患者可以自己百度）和口服盐酸地芬诺酯加硫酸阿托品（每天四次）具有很好的效果（oral diphenoxylate HCl and atropinesulfate 4 times a day）。如果这些腹泻和肠炎的症状持续超过三天或者更加严重，而且没有检测到感染源，需要口服或者注射类固醇激素。

　　如果口服类固醇激素也不能缓解症状，需要住院治疗，静脉注射类固醇激素，保持电解质平衡。 如果静脉注射也不能缓解症状（最高2mg/kg的甲强龙也控制不住），考虑使用英利昔单抗（类克，）5mg/kg，2周一次。之所以会用类克是因为它在炎症导致的肠道疾病中的作用。很小的概率，肠炎会导致肠穿孔，需要肠镜确认。

　　不幸的是，目前没有预防腹泻发生的手段。临床发现使用缓释的布地奈德（budesonide）并没有太大帮助。不过，有报道发现布地奈德在治疗轻度的非感染性的腹泻中有作用，这里的轻度非感染性腹泻指的是：腹泻经过两到三天的饮食调整和口服盐酸地芬诺酯加硫酸阿托品之后并没有加重，这种情况可以考虑布地奈德。

　　肝毒性

　　肝炎是指ALT和AST的升高，也包括总胆红素的升高。使用CTLA-4和PD-1抗体偶尔会产生肝炎。大部分患者的发生肝炎是并没有明显的症状，少数的会伴随着发烧的反应。使用CTLA-4抗体治疗时，不同的临床试验报道的ALT和AST升高的患者比例是不一样的，不过，一般情况下都会低于10%。在PD-1的大型临床试验中，肝炎的发生率一般在5%以下，三到四级的严重的副作用非常罕见。

　　肝炎的发生时间大部分集中在使用抗体之后8-12周，比这提前或者滞后发生的患者也有。影像一般不能检查肝炎副作用，如果肝炎非常严重，通过CT扫描能看到中等程度的肝肿大、门静脉水肿或者门静脉的淋巴结病。

　　在每次使用Yervoy之前，都应该检测肝功（转氨酶和胆红素）。如果ALT和AST发生异常，首先确定这个异常是不是病毒因素或者其他的药物的副作用引起的。跟治疗其他irAEs一样，排除了其他因素之后，可以使用类固醇激素治疗。在极少的情况下，类固醇是没用的，这时候就要考虑使用霉酚酸酯（mycophenolate mofetil，CellCept;，Genentech；12h一次，每次500mg）。

　　也有人用过抗胸腺细胞球蛋白治疗（antithymocyte globulin therapy）。跟腹泻和结肠炎的副作用不一样，肝炎的病人不能使用英利昔单抗（infliximab），因为它有肝毒性。肝炎副作用可能会持续一段时间，需要延长或者持续使用类固醇激素，慢慢减量，直到最后停止使用。有时候需要，还得使用其他的免疫抑制剂。

　　内分泌失调

　　使用PD-1和CTLA-4的治疗可能会影响脑垂体、肾上腺和甲状腺的功能，临床表现为恶心、头痛、疲劳等。内分泌失调的发病率很难准确定义，因为每个临床实验的评估、诊断和检测方法都不同。然而，垂体炎和甲状腺功能减退症是使用CTLA-4的病患中最常见的内分泌疾病，通常最高发生率能达到10%。

　　当怀疑是垂体炎时，全部或部分由垂体释放的激素会减少，包括促肾上腺皮质激素（ACTH），促甲状腺激素(TSH)，促卵泡激素，黄体生成素，生长激素，催乳素。通常情况下，垂体炎的诊断是通过临床症状比如疲劳和头痛，以及影像学表现（垂体增强和增大），以及垂体功能障碍的生化证据（ACTH和TSH降低）确定。垂体炎的生化指标不同于原发性肾上腺功能障碍（低皮质醇或不当的皮质醇刺激试验；高ACTH）和原发性甲状腺功能减退症（低的游离T和高的TSH）。

　　当怀疑是垂体炎的时候，据说一些医生在急性阶段使用高剂量的类固醇激素（每天1mg/kg强的松）能逆转炎症过程，避免长期使用补充激素。然而，几乎所有的患者都有必要长期补充受影响的激素，用于防止继发性甲状腺功能减退（用左旋甲状腺素治疗）或继发性肾上腺功能减退（用氢化可的松治疗，通常早晨20毫克，晚上10毫克）。垂体炎的免疫学机制是未知的，不过它们可能是因为免疫系统产生针对垂体腺的抗体，进而激活补体。

　　由于在每次使用ipilimumab前都要求监控甲状腺功能（TSH），所以患者的甲状腺异常（甲亢或者甲状腺功能减退）经常都归于免疫检查点阻断。甲状腺功能减退的发生率远远比甲亢发生率高。当患者因为疲劳而被诊断为内分泌失调时，务必区分原发性甲状腺功能减退症（低游离T4和高TSH）和垂体炎 ，垂体炎是可导致继发性甲状腺功能减退症（低游离T4和低TSH）的。控制甲状腺功能减退症需要用到左旋甲状腺激素。

　　最危险的内分泌失调是肾上腺功能紊乱，临床表现为脱水、低血压、电解质紊乱如高钾血症和低钠血症。 发生这种情况时，需要静脉注射类固醇激素并立即住院。需要咨询内分泌专家，积极补水，评估脓毒症。

　　用PD1/PD-L1而发生内分泌失调的频率是未知的，不过可能会与使用CTLA-4的不一样。在使用PD-1的晚期黑色素瘤患者中垂体炎很少发生。甲状腺问题的也仅在少于10%的病人中发现。但是也有很严重的病例。使用PD-1/PD-L1与使用CTLA-4产生的内分泌失调的治疗方案是类似的。

　　较少累及的器官

　　肺部：

　　一些使用CTLA04抗体（）Yervoy的病人出现了肺部炎症，其中有结节病、组织炎性肺炎。使用PD-1的患者亦会有肺部炎症（小于10%），在早期的实验中偶尔会发生致命的后果。在任何患者出现肺部症状，如上呼吸道感染、新的咳嗽、呼吸急促和肺炎等都应该怀疑并进行应影像评估。在中度至严重的情况下，应在开始免疫抑制前进行支气管镜检查以排除感染的病因。在严重的情况下，治疗应使用高剂量皮质类固醇激素如静脉注射2mg／kg甲泼尼松。使用额外的免疫抑制剂比如英利昔单抗（infliximab）、霉酚酸酯（mycophenolate mofetil）和环磷酰胺（cyclophosphamide）也是合理的。

　　谨记：肺炎一旦发生会很麻烦，一旦咳嗽加重，赶紧去呼吸科请医生帮忙处理

　　眼睛

　　CTLA-4阻断会造成眼部感染。这些包括结膜炎，巩膜炎及葡萄膜炎。通常情况下，发病率是1%，症状包括畏光、疼痛、眼睛干燥和视力模糊。建议咨询眼科医生，进行局部的激素治疗，比如1%的醋酸泼尼松龙（1% prednisolone acetate Suspension）可能会有帮助。口服激素能用于一些严重的情况（3级或者比较顽固的病例）。PD-1/PD-L1阻断对于眼部的毒性没有详细的描述，很有可能是因为属于比较罕见的副作用。

　　肾

　　一些报告描述了使用CTLA-4抗体的病人出现了与治疗相关的肾功能不全。肾组织活检病理分析描述了几种不同的病理过程，其中有包括急性肉芽肿性间质性肾炎、狼疮性肾炎。口服或者静脉注射类固醇有助于改善肾功能。用PD-1或者CTLA-4与PD-1联用都有报告有类似的肾功能不全。这些肾功能不全的患者中据说是间质性肾炎并且对类固醇有反应。

　　胰腺

　　不推荐常规检测无症状患者的淀粉酶和脂肪酶值。当临床怀疑胰腺炎的时候，应该去检测淀粉酶和脂肪酶，因为与免疫相关的胰腺炎在使用CTLA-4和PD-1阻断疗法中有出现。接受CTLA-4和PD-1/PD-L1的患者中出现率比较高的无症状淀粉酶与脂肪酶升高并无确定的临床意义，因为这些病人并没有达到胰腺炎的诊断标准。

　　神经系统综合征

　　使用CTLA-4抗体来阻断检查点会伴随神经系统综合征，其中有这些包括可逆的脑病综合征、无菌性脑膜炎、肠神经病变以及横贯性脊髓炎。需要特别提醒出现了一例吉兰-巴雷综合征（Guillain-Barre syndrome）在术后的Yervoy研究中死亡的案例。和其它的irAEs一样，皮质类固醇是可以起到作用的。在神经科医生的指导下，血浆置换和静脉注射免疫球蛋白也可以考虑。

　　血液综合征

　　在使用CTLA-4的患者中有报道过问题：红细胞再生障碍性贫血，嗜中性白血球减少症，获得性血友病和白小板的减少。就像上面描述的许多irAEs一样，标准的解决办法是使用类固醇激素来处理。在一些病例中，骨髓活检是必要的，特别是在诊断不明确的时候。

　　　PD-1和CTLA-4连用的副作用

　　由于CTLA-4与PD-1的阻断作用机制并不相同，所以有研究CTLA-4与PD-1联用于治疗不同的肿瘤。已经发表的研究是Yervoy联用Opdivo用于晚期黑色素瘤。3级治疗相关不良事件的发生率是50%，相对单独使用CTLA-4或PD-1/PD-L1更高。在这个实验中，很多3级irAEs是无症状的，其中较高比率患者是脂肪酶的无症状升高（超过10%），其中没有一个发生胰腺炎。联用所产生的毒性都在单用中出现过。Ipilimumab联用nivolumab在其它种类的晚期恶性肿瘤患者可能会出现不同的安全问题，这种联用在积极研究中。

　　免疫检查点抑制剂CTLA-4和PD-1/PD-L1的使用已经对许多种恶性肿瘤的晚期病人有很好的效果。这些治疗会伴随典型但短暂的免疫相关的副作用（irAEs），这些irAEs有时候是严重并且致命的。

　　快速识别这些副作用并且及时启动系统的免疫抑制剂的使用能够提高治疗的有效率，而且不会影响检查点抑制剂的效果。虽然未有前瞻性的数据来推荐最佳的免疫抑制剂治疗方案，但是我们将从临床经验中总结。检查点抑制剂大量的临床经验能够帮助我们完善知识并且能够更好地处理irAEs，让我们更有可能发挥这个疗法最大的疗效。

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