谈谈神奇的癌症免疫疗法

　　在癌症治疗中，由于患者求生的目的更明确，在选择临床治疗方法时，更多以最大限度提高患者生存期和生存质量为原则，而不会先考虑安全性，然后考虑疗效、费用等。众所周知的癌症3大标准疗法：手术、化疗和放疗，免疫治疗则被称为癌症的“第四种疗法”。

　　全球权威杂志《Science（科学）》将癌症免疫疗法评选为2013年度最重要的科学突破的榜首。

　　● 癌症的由来？

　　人体中约有40~60兆个细胞，每分钟约有1亿个的新老细胞交替。人体在复制新细胞时，部分复制会产生偏差，复制失败的细胞被认为是“癌细胞”(有的细胞是被病毒感染的)。成人每人每天产生约3,000-5,000个新的“癌细胞”，与此同时，人体的免疫系统会清除掉它们，从而达到平衡，保持机体的正常状态。只有当体内癌细胞的力量超过免疫细胞的力量时，人体才会失去平衡，罹患癌症。癌细胞和免疫系统的斗争大戏，科学上被称为“免疫编辑”（Immuno-editing）。整个过程通常横跨十几年，甚至几十年。

　　● 免疫治疗是什么？

　　免疫治疗并不是找到并摧毁肿瘤细胞本身，而是激活人体的免疫系统，让免疫保护机制去消灭肿瘤细胞。具体方法就是提取患者自体的免疫细胞，通过体外培养大量繁殖，再回注至患者体内，让强大的免疫细胞去消灭癌细胞。

　　激活的 T 细胞（绿色）：利用病人自身的免疫系统来治疗癌症。

　　● 免疫治疗的适应症

　　涵盖大部分肿瘤类型，主要包括恶性黑色素瘤、前列腺癌、肾癌、膀胱癌、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、乳腺癌、宫颈癌、肺癌、喉癌、鼻咽癌、胰腺癌、肝癌、胃癌等。此外,对白血病也有较好的疗效。

　　免疫细胞治疗可以与手术，化疗，放疗同时组合使用，因使用的是自体免疫细胞，所以副作用更小，可期待的治疗效果更好，还可以缓解化疗带来的副作用，从而最大限度提高癌症患者生存质量。

　　●免疫治疗适用范围

　　肿瘤广泛转移无法进行手术者

　　对放化疗不敏感者或无法耐受的肿瘤患者

　　年老体弱自身免疫力较差者

　　各种免疫原性强的肿瘤患者

　　免疫细胞治疗是目前知道的唯一一种有望消灭癌细胞的治疗手段，并且适用于任何一期的癌症患者。

　　● 国内免疫治疗的现状

　　中国的免疫细胞治疗起步晚，还处于临床研究阶段，国内现在有的免疫细胞疗法，就是通过直接向病人输入激活的免疫细胞来治疗癌症，并没有通过药物或者疫苗来激活病人体内的免疫细胞来治疗癌症的免疫疗法。2016年免疫治疗一度被推到了风口浪尖，很多患者和家属对免疫治疗持怀疑和观望的态度。

　　国家卫计委近日接受媒体采访时表示：国内的免疫疗法还不成熟，尽管可以使患者总体生存期显著延长、生活质量明显提高，但因还存在着细胞制备质量不齐、特异性不强、个体疗效差异大等问题，还不具备进一步广泛临床应用的条件，但同时卫计委还强调免疫细胞的治疗前景广阔。

　　● 树突细胞

　　树突细胞发现者—拉尔夫・斯坦曼博士

　　Dr.Ralph Marvin Steinman是国际著名的免疫学者、细胞生物学家，他在1973年提出了树突状细胞的概念，因对树突状细胞的研究获得一系列奖项，包括阿尔伯特·拉斯克基础医学研究奖（2007）、盖尔德纳基金会国际奖（2003）以及癌症研究协会威廉·科利奖（1998）, 2011年凭借“发现树突状细胞及其在后天免疫系统中的作用” 获得诺贝尔生理学、医学奖。

　　注：用于免疫治疗的树突细胞来自于自体血液中的单核细胞，在免疫细胞群中承担发现“癌细胞”并传达信息的任务，传达出的信息指令其他免疫细胞攻击“癌细胞”。

　　● 日本的免疫细胞治疗

　　日本的免疫细胞治疗包括：αβT细胞、γδT细胞、携带长链抗原的DC疫苗（树突细胞疫苗）、NKT细胞、NK细胞等多种治疗方式。其中树突细胞是公认最有效的，也是对实体瘤治疗效果最好的。在实际治疗中，根据每位患者的个体情况，使用一种或多种混合细胞的进行治疗。

　　免疫细胞治疗需要主治医师具有丰富的肿瘤治疗经验和对免疫学的深厚的理解及运用经验，首先确保患者的安全，临床效果还有待数据证明。

　　日本进行免疫治疗的大多数医疗机构采用的方法：分别在体外培养树突细胞疫苗（利用癌抗原增强对癌细胞的识别能力）和其他攻击性免疫细胞，之后回注体内。主要机制是体外培养树突疫苗并活性化某攻击性免疫细胞（使其更具有攻击能力）。2007年开始临床治疗，公布的临床有效率约50%（有效包括肿瘤消失、缩小或无进展, 根据癌症的种类不同），一个疗程的治疗周期约为3至4个月共5-6次回注。

　　目前接受回注方式免疫治疗的多为中晚期癌症患者，免疫治疗还可以和其他标准治疗方法同时使用，如放疗、化疗和PD1。目前为止公布的信息中，这种方法几乎没有副作用。

　　● 免疫治疗界的当红明星——PD1抗体药物

　　PD1抗体药物的声名鹊起要归功于完美控制住了美国前总统卡特的晚期黑色素瘤。

　　在日本，小野制药和施贵宝一起开发了PD1免疫检查点抑制剂（ImmuneCheckpoint inhibitor），于2016年2月上市，并获得日本政府认可，可以使用日本的医保制度来接受黑色素瘤和非小细胞肺癌两种癌症的治疗。

　　PD1是存在于免疫T细胞的蛋白，用来识别正常细胞，从而避免攻击正常细胞。癌细胞为了躲避免疫细胞的攻击，生成了PD-L1或PD-L2与免疫细胞的PD1结合，得以继续生存和增殖。PD1阻断剂就是解除上述结合的新药物，英文名:Nivolumab。

　　PD-1抗体药物作为非特异性免疫药物，它不是只针对某一种肿瘤的，病患注射PD-1抗体药物后，整个免疫系统中抗肿瘤的某一大类细胞都能被激活，因此这种药物对很多肿瘤都有效，也适用于肝癌、肾癌等。但是药物需要谨慎的临床试验证据，必须在接受过PD1培训的医师指导下用药。

　　●  免疫治疗的治疗现状及实例

　　在美国临床肿瘤学会（ASCO）近期发布的年度报告中，免疫治疗当之无愧，再度蝉联“临床肿瘤年度进展”。 ASCO在年度报告中提到，过去一年（2015年11月~2016年10月），免疫治疗在难治性晚期恶性肿瘤中有良好的应用前景。根据不同肿瘤类型总结如下：

　　治疗黑色素瘤（655例）的最新长期随访数据显示，中位生存时间23个月，24个月生存率达到49%；三分之一的患者出现肿瘤退缩，44%的患者治疗缓解时间持续超过1年(JAMA.2016;315:1600-1609)。

　　肺癌治疗模式的改变，2015年，PD-1抑制剂Pembrolizumab和Nivolumab被批准用于非小细胞肺癌（NSCLC）二线治疗，2016年Pembrolizumab已成功进入NSCLC的一线治疗梯队，同时增加了新成员PD-L1抑制剂Atezolizumab，PD-L1患者中优于标准化疗(N Engl J Med, published online October 8, 2016)，而PD-L1检测是目前最重要的疗效预测标志物，患者的首选将从化疗转向免疫治疗。

　　过去一年中，免疫治疗被批准用于三个新的肿瘤：膀胱癌、头颈肿瘤和霍奇金淋巴瘤。

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