肺癌第三代靶向药物进展

　　随着一代EGFR-TKI耐药的产生，三代TKI渐渐占据我们的视线。那么三代TKI疗效分别怎么样呢？

　　今天我们就来盘点一下三代TKI AZD9291、CO-1686、艾维替尼这些药物的疗效、副作用以及进展。

　　1、AZD9291（奥希替尼）

　　AZD9291是一种强效口服的EGFR-TKI，可抑制EGFR敏感突变和T790M耐药突变。

　　AZD9291与T790阳性突变

　　体外实验证明，AZD9291对T790M阳性突变的EGFR亲和力是野生型的200倍。而且，对于T790突变阳性的患者，总体生存期要比T790阴性的药更长。

　　同时，还发现连续检测EGFR敏感突变患者血浆中的T790M突变，可以发现血浆T790M在影像学疾病进展的16周前已经出现。

　　因此研究者认为，动态检测T790M突变可能预测未来的耐药，可以进一步探究T790M突变诱导的耐药机制，并指导进展期非小细胞肺癌患者的治疗。

　　AURA2试验

　　在AZD9291用于二线治疗的研究中，AURA2试验观察了210例EGFR-TKI治疗后出现疾病进展的T790M突变阳性非小细胞肺癌患者。

　　每日1次口服AZD929180mg直到疾病再次进展，主要研究终点客观缓解率可达70%，其中6例（3%）患者可达完全缓解，140例（67%）患者部分缓解。

　　最常见的3级、4级不良事件是肺栓塞（3%）、QT间期延长（2%）；严重的不良事件中应警惕间质性肺病。

　　AURA3试验

　　进一步扩大样本的AURA3试验，结果显示中疾病不恶化时间延长5.7个月（10.1个月vs4.4个月），总体客观有效率达71%。

　　在一开始伴有脑转移的144例患者中，中位疾病不恶化时间AZD9291与含铂双药组相比为8.5个月vs4.2个月。

　　AZD9291作为一线治疗

　　一线治疗目前只有I期临床试验结果，显示AZD9291有70%的客观反应率，中位PFS可达19个月。

　　2、rociletinib（CO-1686）

　　在I期TIGER-X试验中对CO-1686在治疗既往接受过抗EGFR治疗的晚期或复发性NSCLC患者的疗效、安全性等方面进行评估，其观察到总体客观有效率可达59%。

　　但当该药物进入更大的II期试验时，因为进入更大的中心，纳入了更多的患者，反应率只有30%左右，出现了较为严重的毒副作用是高血糖和心电图QT延长。

　　因此2016年4月，FDA肿瘤药物咨询委员会投票反对rociletinib在T790M阳性的非小细胞肺癌患者中的加速审批决议。

　　3、Avitinib（艾维替尼，AC0010）

　　我国自主研发的原创国家1.1类新药艾维替尼，也在ESMO上公布了首次人体试验结果，初步的结果显示艾维替尼具有良好的安全性，疾病控制率高达90%。

　　在WCLC上吴一龙教授报告了艾维替尼剂量爬坡和剂量扩增Ⅰ/Ⅱ研究的最新结果：艾维替尼并没有出现严重的高血糖和QT间期延长，最常见的毒性为1/2级的腹泻、皮疹和肝酶升高。

　　300mg bid作为Ⅱ其研究推荐剂量。在300mg时艾维替尼的缓解率为52%，与AZD9291相当。

　　总结

　　第三代EGFR-TKI主要有AZD9291、CO-1686、艾维替尼，国产艾维替尼研究结果疗效可观，有机会与AZD9291媲美。

　　此外，我们所担心的第三代EGFR-TKI耐药后的选择还在摸索中前行，针对性的药物也已进入试验阶段。

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