非小细胞肺癌靶向药ALK抑制剂有哪些？如何购买？

　　肺癌是人类最常见的癌症之一，在肺癌中，大约有85%的病例是非小细胞肺癌。其中，根据肿瘤组织学与分子生物学的组成的不同，大约3-5%的非小细胞肺癌呈现ALK（间变性淋巴瘤激酶）阳性，为NSCLC的一个重要作用靶点。在这些肿瘤中，患者的ALK基因往往会与其他基因产生融合，生成ALK融合蛋白。这一突变会导致肿瘤生长。

　　ALK抑制剂

　　ALK抑制剂的药物研发时间不到10年，目前，在ALK突变阳性的非小细胞肺癌（ALK+NSCLC）领域已经有4个同类型药物被FDA批准上市。包括辉瑞的Xalkori（一代）、罗氏的Alecensa（二代）、诺华的Zykadia（二代）和新近获批的武田的Alunbig（二代）。4个ALK激酶抑制剂上市药物均获得了FDA的突破性疗法（BTD）和孤儿药地位认定。

　　1. 克唑替尼（Crizotinib）是一种以ALK、ROS1和c-MET酪氨酸激酶为作用靶点的口服小分子抑制剂，由美国辉瑞公司研发，2011年8月26日获FDA批准上市，2016年3月10日获CFDA批准上市，商品名为赛可瑞（Xalkori）。克唑替尼是首个获批上市的ALK激酶抑制剂，用于治疗ALK阳性的局部晚期或转移的非小细胞肺癌，在欧洲和美国的NSCLC治疗指南中克唑替尼已经成为治疗ALK阳性肺癌的一线药物，然而，克唑替尼在初始治疗后的9-12个月都会出现耐药问题。目前，Xalkori已获全球90多个国家批准，是临床上公认的用于ALK阳性晚期NSCLC的一线标准治疗药物。该药的上市，极大地改变了ALK阳性晚期NSCLC的临床治疗。2016年3月，克唑替尼再获美国批准扩大适应症，用于ROS1阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的治疗；此次批准，使克唑替尼成为ROS1阳性非小细胞肺癌治疗领域唯一一个由生物标志物驱动的靶向抗癌药。

孟加拉克唑替尼

　　2. 色瑞替尼（Ceritinib）由诺华公司研发，于2014年4月29日获FDA批准上市，2015年5月6日获欧洲EMA批准上市，2016年3月28日获日本PMDA批准上市，商品名为Zykadia。色瑞替尼适用于对克唑替尼不耐受的ALK阳性并转移性的非小细胞肺癌患者的二线治疗。2017年5月26日，诺华公司宣布，美国FDA批准了色瑞替尼)的新适应症申请，用于ALK阳性的转移性非小细胞肺癌患者的一线治疗，该一线治疗ALK阳性非小细胞肺癌合并脑转移的适应症在2017年1月被FDA授予了突破性疗法认定，并授予一线治疗ALK阳性非小细胞肺癌优先审评指定；本次色瑞替尼一线适应症获批是基于一项开标、随机、国际多中心的临床Ⅲ期研究ASCEND-4的研究数据。

　　3. 艾乐替尼（Alectinib）由罗氏子公司中外制药（Chugai Pharmaceutical）研发，于2014年7月4日首先获日本PMDA批准上市，2015年12月11日获FDA批准上市，商品名为Alecensa。艾乐替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂靶向ALK和RET。在非临床研究中，艾乐替尼抑制ALK磷酸化和ALK-介导的下游信号蛋白STAT3和AKT的激活，和在窝藏ALK融合、扩增、或激活突变多种细胞系减低肿瘤细胞活力。艾乐替尼是一个选择性的ALK抑制剂，可抑制肿瘤细胞增殖，诱导细胞死亡，该药被批准用于ALK阳性的非小细胞肺癌的治疗，用于治疗那些疾病发生进展或无法耐受克唑替尼的药物治疗的ALK阳性NSCLC患者。是一种强效选择性苯并咔唑类ALK抑制剂，在体外和体内对表达EML4 /ALK融合蛋白的NSCLC细胞具有很好的抗肿瘤活性，对耐克唑替尼的ALK重排的NSCLC（包括中枢神经系统转移）患者的抗肿瘤活性较好。

　　4. Brigatinib是由日本武田制药子公司Ariad Pharmaceuticals（阿瑞雅德）公司（2017年年初武田制药以52亿美元收购了美国生物技术公司Ariad Pharmaceuticals）开发的一款新一代ALK抑制剂，已于2017年4月28日通过了FDA的加速批准，以商品名Alunbig上市，用于治疗罹患ALK阳性非小细胞肺癌，且在克唑替尼治疗后病情出现进展或不耐受的患者；Brigatinib成为第四个上市的ALK抑制剂，也是武田第一个在美国获批的实体肿瘤药物。该批准是基于该药在治疗既往接受过克唑替尼治疗的ALK+进展期或转移的NSCLC的一项非对比、两组、开放式多中心Ⅱ临床试验ALTA。Brigatinib是一种强效ALK 和EGFR 的双重抑制剂，对克唑替尼耐药的患者和存在CNS 转移的患者中均有明显活性。Brigatinib使患者的无进展生存期长达12.9个月，明显优于其他新型ALK抑制剂。也正是基于该项研究以及一期临床试验证明了该药物较低的副作用，FDA不久前刚刚加速批准了Brigatinib作为ALK阳性的非小细胞肺癌二线用药上市。除此之外，由于Brigatinib具有良好的容忍度及较少的副作用，研究人员还探究了Brigatinib是否可以随着给药量升高而增强疗效，结果证明，在更高剂量下，患者可以达到更长的无进展生存期。也就是说，当使用Brigatinib的患者出现了疾病进展，我们还可以通过提高该药物的服用量来维持治疗。这也是ALK突变型肺癌与其他类基因肺癌的不同之处。2016年4月11日又启动了一项Brigatinib一线治疗的Ⅲ期临床研究。2017年2月6日，Ariad公司宣布已经向欧洲EMA提交了ALK抑制剂Brigatinib的MAA申请，寻求上市的适应症为曾接受Crizotinib治疗的ALK阳性的非小细胞肺癌成人患者。如不出意外，Brigatinib将会在2018年在欧盟上市。Brigatinib作为新型“下一代”ALK抑制剂，较其他药物具有明显的优势，尤其是在延长肺癌患者的无进展生存期方面，是首个无进展生存期达1年以上的药物。

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