肺癌二线治疗失败、耐药后，该如何治疗？

　　近年来，国际范围与我国的流行病学数据均显示，肺癌发病率和死亡率均在显著增长，严重威胁人类健康。数据显示，初诊时半数左右的患者已经发生了远处转移，晚期肺癌患者的治疗面临巨大需求与挑战。但随着治疗水平的不断提高，患者生存期也在不断延长。

　　非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌中的主要病理类型，约占总体患者的80%以上。而半数以上的NSCLC患者在疾病诊断时已是局部晚期或已发生远处转移，无法进行手术切除，导致预后较差。

　　晚期一线、二线治疗标准不断树立，肺癌诊疗走向精准

　　经过近十年时间，靶向治疗的不断发展，尤其对于具有EGFR基因突变的NSCLC，从IPASS研究打开精准医学大门，随后OPTIMAL、LUX-Lung 3 等多项大型临床研究数据显示，TKI药物将EGFR突变阳性NSCLC患者中位生存期从不足一年提高到36个月左右，其地位已经不容质疑，被国内外权威指南推荐一线治疗EGFR基因突变的晚期NSCLC。但多数EGFR 突变阳性患者会在TKI 治疗后10~12 个月出现耐药，并产生新的EGFR基因突变。2016年公布的AURA系列研究显示，一线治疗后出现EGFR T790M突变的NSCLC 患者，与化疗相比，接受奥希替尼后的无病生存期显著延长（10.1个月对4.4个月，P＜0.001），降低疾病进展风险达70%。

　　ALK 抑制剂为NSCLC 患者提供更多治疗选择

　　针对间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合的患者，克唑替尼获FDA批准用于一线治疗局部晚期或转移性ALK 融合的NSCLC。之后，研究显示针对ALK 靶点的ceritinib 用于克唑替尼治疗失败后的患者能够获得80%左右的有效率。同时，其他brigatinib、ensartinib等针对ALK这一靶点的ALK 抑制剂，也通过ALTA、eXalt3等研究，在未经ALK抑制剂治疗或克唑替尼耐药后患者中进行试验，旨在为ALK 融合NSCLC 的一、二线治疗提供更多手段。

　　化疗联合血管靶向抑制剂，全面、有效治疗野生型NSCLC患者

　　因血管生成伴随肿瘤生长的整个过程，抗血管生成治疗也是针对NSCLC的重要手段之一。

　　贝伐珠单抗是首个抑制血管内皮生长因子（VEGF）的血管靶向药物，在多个实体肿瘤中被证实与化疗方案联合使用，在EGFR野生型NSCLC患者的一线治疗中也显示出了明确的疗效与良好的安全性。E4599、AVAiL、BEYOND等数项的国内外大型Ⅲ期临床研究证实，化疗方案基础上联合贝伐珠单抗能够延长无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），降低疾病进展风险达60%左右，降低死亡风险逾30%。

　　此外，nintedanib 作为口服三联血管激酶抑制剂，被批准与多西他赛联合用于治疗一线化疗失败后的局部晚期或复发转移性NSCLC；而另一种大分子血管生成抑制剂ramucirumab被批准联合多西他赛用于治疗既往接受过含铂化疗后进展的转移性NSCLC患者。

　　晚期NSCLC三线治疗在不断探索中前行，治疗面临耐药难题，多线治疗方案仍待探索

　　为进一步延长患者生存期，提供更多的药物治疗选择，当前多项临床研究在NSCLC三线及后线治疗中展开探索。

　　1.对于接受TKI 药物二线治疗失败的EGFR突变阳性的NSCLC患者，如果继发EGFR C797S突变，目前尚无明确的三线治疗药物。

　　2.当前有关晚期肺癌三线治疗的化疗药物的临床试验均为单中心的小样本研究，但治疗效果并不明显。加之较高的不良反应发生率，化疗药物的应用在临床实践中仍受到一定限制。此外，目前尚无可预测的标记物来判断哪一类的患者能够从三线化疗中获益。

　　3. 盐酸安罗替尼（AL3818）是一种新型小分子多靶点TKI，能够有效抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）、c-Kit 等激酶，具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的作用。同时，药物使用与EGFR基因突变结果无关，并不受到EGFR基因突变结果的影响。安罗替尼治疗晚期NSCLC的随机、双盲、安慰剂对照多中心Ⅱ期临床研究中显示，中位PFS是4.83个月，显著优于安慰剂组的1.23 个月，具有统计学差异（P＜0.001），疾病控制率（DCR）达到83.3%，客观缓解率（ORR）为10.00%，同时耐受性良好，安全性高。

　　4.除了以上药物外，其他药物也在NSCLC治疗当中展开一定的探索，如雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路、有丝分裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路等的靶向治疗，在三线药物的研究中被证实发挥一定的临床活性。

　　在当前NSCLC的临床实践中，三线治疗缺乏统一标准，使得治疗难度仍未降低，多线治疗的效果仍十分局限。因此，迫切需要探索疗效确切且安全性高的新型药物，从而更好地延长患者生存期、提高患者生活质量。

　　总之，三线治疗是延长NSCLC患者生存的重要手段和有效方法，有三线治疗与无三线治疗大不一样！ 

　　“海得康”发掘国际新药动态，为国内患者提供全球已上市药品的咨询服务，帮助国内患者选择更新更有效的治疗药物和治疗手段，详询：400-001-9763,010-67385800，微信：headkonhdk。