AZD9291产生耐药性，患者怎么办？

靶向药的研发为肺癌患者带来了转机，尤其是肺腺癌患者，有较多的肿瘤新特药靶向药物可以选择。

第一代靶向药（凯美钠、易瑞沙、特罗凯，前两者已经进入医保）；第二代靶向药（阿法替尼，已经正式在内地上市）；第三代靶向药，AZD9291（国内刚上市）、国产的正在做临床试验的艾维替尼等。

目前相对于其他药物来说，孟加拉azd9291靶向性更强。它只针对性抑制肿瘤EGFR，而不会影响皮肤和其他器官，避免了皮疹或痤疮的发生。这说明AZD9291毒性较低。此外，部分患者很可能是再次应答者。患者开始对药物耐药，但继续服药后，再次出现药物治疗效果。

然而靶向药虽然起效快，有效率高，副作用小，但是随着时间推移，绝大多数的病友都会耐药，每一代靶向药管用的平均时间大约都在1年左右。那么这些患者在耐药后该怎么办呢？

四五年前，科学家就已经知道有T790M突变的肺腺癌患者，用9291这样的第三代靶向药，效果很好，但是1年左右也会耐药；耐药以后，其中部分患者产生了新的耐药突变，C797S；理论上讲，对付这个新出来的耐药突变，最好的办法，就是研制第四代靶向药，特异性地针对这个C797S突变。

近日发表在著名学术杂志《Nature Communications》的文章指出：Brigatinib（AP26113）这个同时具备EGFR和ALK两个靶点的神药，如果和EGFR单抗联合使用，能克服C797S这个突变导致的第三代靶向药物AZD9291的耐药问题。

研究者通过计算机模型分析表明，AP26113这个药物特别适合EGFR三重突变蛋白的ATP结合口袋，通过与EGFR蛋白抗体如西妥昔单抗、帕尼单抗的联合使用，使得癌细胞表面和总的EGFR蛋白总量减少，增强了AP26113抗击癌细胞的效果，具体表现在AP26113的有效IC50值下降，EGFR三重突变的试验老鼠的生存期延长。

而且研究显示AP26113相比阿法替尼、奥希替尼对于没有EGFR突变的细胞系抑制活性较小，这表明这个药物的副作用可能会小。

AP26113和爱必妥等EGFR单抗治疗效果较好。这个在体外和体内实验都获得了证明。

尽管EAI045有类似的报道，但由于其毒副作用和研发上存在未解决的问题，目前研究已停滞。AP26113这个药物已经处于上市的最后阶段，而EGFR单抗也用的比较广泛（爱必妥、帕尼单抗、泰欣生等），假如这两种药物联合治疗，可以解决C797S的问题，这无疑是一件非常美好的事情。

不过这篇研究没有肺癌患者的人体临床试验，老鼠和人体具有很大的差异，很多药物在老鼠模型中的有效率可以达到90%以上，但人体中效果不佳，所以大家要理性看待。我们期待这一组合用药可以在对第三代靶向药物AZD9291耐药的肺癌患者产生较好的疗效，期待人体临床试验的开展。