伊沙佐米全口服方案在老年或不适合移植骨髓瘤患者中的安全性与疗效分析

　　老年及不适合移植的多发性骨髓瘤患者因合并症多、体能状态差，对治疗方案的耐受性要求更高。传统静脉给药方案常因神经毒性、骨髓抑制等副作用导致治疗中断，而伊沙佐米（Ixazomib）作为全球首个口服蛋白酶体抑制剂，凭借其便捷的给药方式与良好的安全性特征，为这一特殊人群提供了新的治疗选择。

　　老年患者的疗效优势：延长生存期与深度缓解

　　TOURMALINE-MM2试验是全球首个针对不适合移植NDMM患者的大型随机对照研究，纳入705例患者，中位年龄73岁，28%患者年龄≥75岁。结果显示，伊沙佐米联合来那度胺和地塞米松（IRd）组的中位PFS达35.3个月，较对照组（Rd方案）延长13.5个月（HR=0.83），尽管未达到统计学意义（p=0.073），但临床获益显著。进一步分析发现，IRd组的完全缓解率（CR）达25.6%，非常好的部分缓解率（VGPR）达63%，均显著高于对照组的14%和48%，提示口服方案可诱导更深度的缓解。

　　中国真实世界研究提供了更贴近临床实践的证据。南方26家医疗中心的研究纳入105例NDMM患者，平均诊断年龄59.82岁，62.9%为男性，49.04%为国际分期系统（ISS）Ⅲ期。结果显示，患者中位PFS达69.45个月，中位OS尚未达到，且无论是否接受移植、维持方案如何调整，PFS差异均无统计学意义。首都医科大学附属北京积水潭医院的前瞻性研究进一步证实，IRd方案治疗老年NDMM患者的中位PFS达21.6个月，显著优于IDd组的13.9个月（P=0.0097），中位OS达42.3个月，凸显了口服方案在老年人群中的疗效优势。

　　不适合移植患者的生存突破：高危细胞遗传学的克服

　　对于不适合移植的患者，细胞遗传学高危状态（如del(17p)、t(4;14)、amp(1q21)）是预后不良的核心因素。德国真实世界研究纳入44例患者，其中40.9%存在高危细胞遗传学异常。结果显示，高危组与标危组的中位PFS无显著差异（p=0.591），仅OS在高危组中略短（p=0.016），提示伊沙佐米可能通过多途径抗肿瘤机制部分抵消不良遗传特征的影响。这一发现与TOURMALINE-MM1试验中复发/难治患者的结果一致：在高危细胞遗传学患者中，IRd方案仍可显著延长PFS（HR=0.54）。

　　中国徐州医科大学附属医院的研究纳入62例复发难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者，中位年龄62岁，22.6%为ISSⅢ期，16.1%存在肾功能不全。结果显示，总体反应率达67.7%，中位PFS为10个月，中位OS未达到。进一步分析发现，年龄≥60岁、细胞遗传学高危是RRMM患者进展的独立危险因素，但伊沙佐米方案仍可为高危患者提供生存获益，尤其是当联合来那度胺和地塞米松时，可部分克服高危因素的不利影响。

　　安全性特征：低神经毒性与便捷的剂量调整

　　老年及不适合移植患者对治疗安全性的要求更高。伊沙佐米因口服给药方式避免了静脉注射相关并发症（如导管感染、血栓），且神经毒性显著低于硼替佐米。TOURMALINE-MM2试验中，IRd组的3级周围神经病变发生率仅为2%，未发现4级病例，而硼替佐米组的3级PN发生率可达20%-30%。德国真实世界研究显示，伊沙佐米维持治疗期间≥3级不良事件发生率较低，包括血小板减少（11.4%）、中性粒细胞减少（9.1%）和胃肠道反应（6.8%），严重不良事件罕见。

　　剂量调整的灵活性进一步提升了安全性。德国研究中，43.2%患者因肾功能不全、血小板减少等原因减量至3 mg，但减量未显著影响疗效。中国真实世界研究显示，仅5.7%患者因不良事件停止治疗，常见反应包括疲劳（18.1%）、腹泻（16.19%）和周围神经病变（11.43%）。徐州医科大学附属医院的研究中，Ⅲ-Ⅳ级不良反应事件发生率为22.6%，主要为中性粒细胞减少和血小板减少，但通过剂量调整和对症支持治疗均可控制。

　　真实世界案例：个体化治疗的成功实践

　　一位76岁男性患者，诊断为NDMM伴高血压和轻度肾功能不全，因年龄和合并症不适合移植。初始治疗采用IRd方案（伊沙佐米3 mg每周一次联合来那度胺和地塞米松），2个周期后症状改善，4个周期达到部分缓解（PR），8个周期时达到VGPR。治疗期间出现2级血小板减少，经剂量调整后恢复。持续治疗12个周期后疾病稳定，肾功能无进一步恶化；24个月时仍无疾病进展，生活质量良好。这一案例体现了伊沙佐米在老年虚弱患者中的疗效与安全性，尤其是剂量调整的个体化策略对平衡疗效与毒性的关键作用。

　　另一例65岁女性患者，完成自体造血干细胞移植后需维持治疗。因居住地偏远难以频繁往返医院，选择口服伊沙佐米4 mg每周一次。治疗两年间病情稳定，M蛋白水平维持在低位，仅出现1级周围神经病变，经剂量调整后缓解。这一案例凸显了口服方案在减少医疗资源消耗、提升患者生活质量方面的独特价值。

　　伊沙佐米全口服方案凭借其显著的疗效、可控的安全性和便捷的给药方式，已成为老年及不适合移植多发性骨髓瘤患者的优选治疗选择。真实世界数据与临床研究一致表明，该方案可延长生存期、诱导深度缓解，且神经毒性显著低于传统静脉制剂。通过个体化剂量调整和对症支持治疗，多数不良反应均可控制，为特殊人群提供了长期生存的可能。

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