维莫非尼Vemurafenib治疗中继发皮肤鳞状细胞癌的风险机制与监测策略

　　维莫非尼（Vemurafenib）作为BRAF V600突变阳性晚期黑色素瘤的标准治疗药物，通过精准靶向突变BRAF蛋白，显著延长了患者的生存期并改善了生活质量。然而，与所有靶向治疗药物一样，维莫非尼在带来疗效的同时，也伴随着特定的不良反应。其中，继发皮肤鳞状细胞癌（cuSCC）是维莫非尼治疗中需高度关注的不良反应之一。

　　维莫非尼继发皮肤鳞状细胞癌的风险机制，主要与PARADOXICAL ACTIVATION（矛盾激活）现象有关。在正常生理状态下，BRAF蛋白是RAS/RAF/MEK/ERK信号通路中的关键调控因子，其活性受到严格调控。当BRAF基因发生V600突变时，突变蛋白持续激活下游信号通路，驱动肿瘤细胞无限增殖。维莫非尼通过高选择性结合突变BRAF蛋白，阻断其激酶活性，从而抑制肿瘤生长。

　　然而，在皮肤角质形成细胞中，维莫非尼可能通过矛盾激活机制，促进野生型BRAF蛋白与CRAF蛋白形成异源二聚体，进而激活下游MEK/ERK信号通路，导致细胞异常增殖和肿瘤形成。这一机制解释了为何维莫非尼在抑制BRAF突变肿瘤的同时，可能诱发皮肤鳞状细胞癌等皮肤病变。

　　风险因素：高龄、光暴露与既往皮肤病史

　　维莫非尼继发皮肤鳞状细胞癌的风险，受多种因素影响。高龄是重要的风险因素之一。随着年龄的增长，皮肤细胞的DNA修复能力下降，对致癌因素的敏感性增加，因此老年患者继发皮肤鳞状细胞癌的风险更高。一项纳入495名患者的III期临床试验（coBRIM研究）显示，维莫非尼联合考比替尼治疗组中，≥65岁患者继发皮肤鳞状细胞癌的发生率较<65岁患者显著升高（22% vs 14%）。

　　光暴露也是重要的风险因素。维莫非尼具有光敏性，患者对紫外线的敏感性增加，日晒后容易出现严重晒伤样反应，进而增加皮肤鳞状细胞癌的风险。因此，治疗期间严格防晒是降低风险的关键措施之一。

　　此外，既往皮肤病史，如皮肤鳞状细胞癌、基底细胞癌或日光性角化病等，也可能增加维莫非尼继发皮肤鳞状细胞癌的风险。这些患者皮肤细胞可能已存在潜在的遗传改变或表观遗传修饰，维莫非尼治疗可能进一步促进这些细胞的恶性转化。

　　定期皮肤检查

　　鉴于维莫非尼继发皮肤鳞状细胞癌的风险，建立有效的监测策略至关重要。定期皮肤检查是监测的核心措施。治疗开始前，患者应接受全面的皮肤检查，包括全身皮肤、毛发和指甲，以评估基线皮肤状况并记录所有可疑病变。治疗期间，建议每2个月进行一次皮肤科专科检查，以及时发现新发或快速生长的皮肤病变。

　　皮肤检查应重点关注高风险区域，如头颈部、躯干上部和四肢暴露部位，这些区域易受紫外线照射，且皮肤鳞状细胞癌的发生率较高。检查时应使用放大镜或皮肤镜等辅助工具，以提高病变的检出率。对于可疑病变，应及时进行活检以明确诊断。

　　病变处理：早期切除与持续监测

　　对于维莫非尼治疗期间继发的皮肤鳞状细胞癌，早期切除是首选治疗方法。由于这类病变通常生长迅速且具有侵袭性，早期切除可防止病变进一步发展并降低转移风险。切除范围应包括病变周围一定比例的正常皮肤，以确保完全切除并减少复发风险。

　　切除后，患者应继续接受定期皮肤检查，以监测病变复发或新发病变。对于切除后病理诊断为皮肤鳞状细胞癌的患者，建议每3个月进行一次皮肤科专科检查，持续至少2年。对于高风险患者，如病变位于头颈部、病变较大或存在多个病变等，可考虑延长监测周期或增加监测频率。

　　风险调整：剂量调整与治疗中断

　　在维莫非尼治疗期间，如患者出现继发皮肤鳞状细胞癌，是否需要调整剂量或中断治疗需根据病变的严重程度和患者的整体状况综合评估。对于单发、小尺寸（如直径<1cm）且低风险的皮肤鳞状细胞癌，通常可在局部切除后继续维莫非尼治疗，无需调整剂量。

　　然而，对于多发、大尺寸（如直径≥1cm）或高风险的皮肤鳞状细胞癌，如病变位于头颈部、存在神经侵犯或血管侵犯等，建议暂停维莫非尼治疗，直至病变完全切除且伤口愈合。暂停治疗期间，可考虑使用其他系统治疗药物或局部治疗手段以控制肿瘤进展。

　　如患者因继发皮肤鳞状细胞癌需长期暂停维莫非尼治疗，或病变反复发作且无法控制，可考虑更换其他BRAF抑制剂或联合MEK抑制剂治疗。例如，encorafenib联合binimetinib方案在降低继发皮肤鳞状细胞癌风险方面表现出一定优势，可作为维莫非尼的替代选择。

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