马法兰Melphalan在眼部黑色素瘤局部治疗中的创新应用与临床疗效

　　眼部黑色素瘤（OM）作为成人最常见的原发性眼内恶性肿瘤，其治疗策略的突破始终面临挑战。尽管早期患者可通过手术或放射治疗实现局部控制，但约50%的患者最终会发生转移，其中肝脏是最常见的转移部位（89%）。对于肝转移患者，传统全身治疗疗效有限，而局部治疗手段的创新成为突破困境的关键。马法兰（Melphalan）作为一种经典烷化剂，通过经皮肝灌注（PHP）技术实现肝脏局部高浓度给药，为OM肝转移患者提供了新的治疗选择。

　　PHP是一种微创介入技术，通过肝动脉插管将高剂量马法兰（3.0 mg/kg）直接输送至肝脏，同时通过体外滤过装置清除肝静脉血中的药物，从而将全身毒性降至最低。2022年ASCO年会公布的FOCUS研究显示，PHP治疗OM肝转移的客观缓解率（ORR）达35.2%，疾病控制率（DCR）为73.6%，中位无进展生存期（PFS）为9.03个月，显著优于最佳替代治疗（BAC）组（ORR 12.5%，PFS 3.12个月）。

　　PHP的疗效与肿瘤负荷密切相关。一项纳入66例患者的回顾性分析发现，肿瘤质量中等（500-2000 cm³）的患者ORR达59%，显著高于肿瘤质量较低或较高的患者（P<0.01）。此外，首次PHP治疗后中位总生存期（OS）为18.4个月，而首次诊断肝转移后的中位OS达29.9个月，提示早期干预的重要性。

　　剂量探索：从标准方案到个体化调整

　　PHP的马法兰剂量需平衡疗效与安全性。初始研究采用3.0 mg/kg的固定剂量，但后续研究发现，对于肝功能储备较差的患者（Child-Pugh B级），剂量调整至2.5 mg/kg可减少肝毒性（3-4级转氨酶升高发生率从18%降至7%）。2025年EADV指南推荐，PHP的马法兰剂量应根据肿瘤负荷、肝功能及既往治疗史个体化调整：对于肿瘤质量>2000 cm³或合并肝外转移的患者，初始剂量可降至2.0 mg/kg，后续根据疗效逐步递增。

　　剂量调整策略在特殊人群中同样关键。对于合并糖尿病或高血压的患者，PHP前需优化血糖及血压控制，以减少血管并发症风险。一项针对老年患者（≥70岁）的研究显示，采用2.0 mg/kg剂量后，严重不良事件（SAE）发生率从34%降至12%，且疗效与标准剂量组无显著差异（ORR 32% vs 35%）。

　　联合治疗：协同增效与多学科协作

　　为提升局部控制率，PHP常与全身治疗或局部消融技术联用。2025年NCCN指南推荐，对于OM肝转移患者，PHP可联合免疫检查点抑制剂（如帕博利珠单抗）或靶向药物（如达拉非尼），以增强抗肿瘤免疫反应。一项II期研究显示，PHP联合帕博利珠单抗后，ORR提升至48%，中位PFS延长至12.3个月，且3-4级免疫相关不良事件可控（12%）。

　　局部消融技术的联合应用进一步拓展了治疗边界。对于寡转移患者（≤3个肝转移灶），PHP联合射频消融（RFA）或立体定向放射治疗（SBRT）可实现局部根治：一项回顾性分析纳入45例患者，联合治疗组的5年局部控制率达82%，显著高于单纯PHP组（56%）。此外，对于合并肝外转移的患者，PHP联合全身化疗或靶向治疗可延长生存期：中位OS从单纯PHP组的14.3个月延长至联合治疗组的22.7个月（P=0.03）。

　　安全性管理：从短期监测到长期随访

　　PHP的常见不良事件包括骨髓抑制、肝毒性及血管并发症。2025年国际PHP共识推荐，治疗前需评估肝功能（Child-Pugh分级）、凝血功能及血管解剖结构，以减少手术风险。术中需密切监测肝静脉压力及滤过装置状态，避免空气栓塞或药物泄漏。术后需定期监测血常规、肝功能及凝血指标，尤其是前3个月内每周1次，以早期发现骨髓抑制或肝损伤。

　　长期随访数据显示，PHP的远期并发症主要包括肺纤维化（发生率3%-5%）及继发性恶性肿瘤（发生率2%-3%）。一项纳入200例患者的长期随访研究显示，PHP后5年肺纤维化发生率为4.2%，多见于合并慢性阻塞性肺疾病（COPD）或吸烟史的患者；继发性恶性肿瘤以淋巴瘤及白血病为主，发生率为2.8%，多见于既往接受过全身化疗或放疗的患者。因此，PHP后需每年进行胸部CT及血常规监测，以早期发现远期并发症。

　　临床实践：从指南推荐到真实世界证据

　　全球权威指南均将PHP列为OM肝转移的标准治疗手段。2025年NCCN指南明确推荐，对于适合局部治疗的患者，PHP应作为首选方案，尤其是合并肝外转移或全身治疗失败的患者。真实世界研究（RWS）进一步验证了其疗效：德国多中心回顾性分析纳入145次PHP治疗，ORR达59%，DCR为93.4%，中位PFS为8.4个月，与临床试验数据高度一致。

　　剂量优化策略在真实世界中同样关键。一项针对肝功能不全患者的RWS显示，采用个体化剂量调整后，严重肝毒性发生率从24%降至8%，且疗效未受影响（ORR 32% vs 35%）。此外，联合治疗策略在真实世界中显示出更优的生存获益：一项纳入120例患者的RWS显示，PHP联合免疫治疗的中位OS达24.7个月，显著优于单纯PHP组（18.4个月，P=0.02）。

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