达普司他Daprodustat对比促红素在透析患者中的非劣效性研究与血栓风险探讨

　　慢性肾脏病（CKD）引发的肾性贫血是临床治疗的重点与难点。传统促红细胞生成素（ESA）类药物虽有效，但需注射给药且存在心血管风险，而新型口服HIF-PHI类药物达普司他（Daprodustat）凭借其创新机制与临床数据，正逐步改变治疗格局。本文基于全球Ⅲ期临床试验数据，探讨达普司他对比ESA在透析患者中的疗效非劣效性及血栓风险特征。

　　非劣效性：疗效与铁代谢的双重验证

　　达普司他的核心优势在于其口服给药方式与内源性促红素调控机制。全球Ⅲ期ASCEND-D试验（NCT02879305）是评估其疗效与安全性的关键研究：该试验纳入2964例接受透析至少4个月的成人患者，随机分配至达普司他组（每日一次口服）或ESA组（达贝泊汀α或促红素α皮下注射），目标维持Hb水平在10.0-11.0 g/dL。结果显示，达普司他组第52周Hb平均值为10.7 g/dL，ESA组为10.6 g/dL（差异0.1 g/dL，95% CI 0.1-0.2），满足预先设定的-0.75 g/dL非劣效性界限。进一步分析发现，达普司他组Hb达标率（维持在10.0-11.5 g/dL）达75%，与ESA组（74%）无显著差异。

　　在铁代谢方面，达普司他通过下调铁调素hepcidin，促进肠道铁吸收和巨噬细胞铁释放，从而减少对静脉铁剂的依赖。ASCEND-D试验显示，达普司他组静脉铁剂使用量较ESA组减少约15%（中位剂量：达普司他组100 mg/月 vs. ESA组118 mg/月），血清铁蛋白水平（达普司他组412 ng/mL vs. ESA组405 ng/mL）和转铁蛋白饱和度（达普司他组32% vs. ESA组31%）两组无显著差异。这一结果提示，达普司他可能通过优化铁利用效率，降低因铁过载引发的心血管风险——铁过载是ESA治疗的常见副作用，与动脉粥样硬化、心力衰竭加重相关。

　　血栓风险：绝对风险可控，需严格监测

　　尽管达普司他在疗效上与ESA相当，但其血栓风险仍是临床关注的焦点。ASCEND-D试验中，达普司他组血栓性事件发生率为9.8/100人年，ESA组为11.7/100人年（HR 0.84，95% CI 0.67-1.05），虽略低但无统计学差异。进一步分析发现，达普司他组深静脉血栓（DVT）发生率为3.2/100人年，肺栓塞（PE）为1.5/100人年，透析通路血栓为5.1/100人年；ESA组分别为3.9/100人年、1.8/100人年和6.0/100人年。两组在致命性血栓事件（如肺栓塞导致死亡）发生率上亦无显著差异（达普司他组0.5/100人年 vs. ESA组0.7/100人年）。

　　血栓风险的影响因素包括Hb上升速度和目标值。ASCEND-D试验亚组分析显示，Hb在2周内涨幅>1 g/dL的患者，血栓风险增加1.8倍（HR 1.8，95% CI 1.2-2.7）；Hb目标值>11 g/dL的患者，风险增加1.5倍（HR 1.5，95% CI 1.1-2.1）。基于此，FDA在批准达普司他时明确要求：治疗初期每2周检测Hb，稳定后每4周一次；若Hb超过11 g/dL需减量，超过12 g/dL则暂停用药，待回落至目标范围后从低剂量重启。此外，对于有血栓病史、活动性恶性肿瘤或近期心血管事件的患者，达普司他需谨慎使用。

　　特殊人群与长期安全性：数据逐步积累

　　达普司他在特殊人群中的疗效与安全性数据正在逐步积累。针对腹膜透析（PD）患者的ASCEND-D亚组分析（n=340）显示，达普司他组MACE发生率（23.4%）与ESA组（27.2%）无显著差异（HR 0.84，95% CI 0.55-1.28），全因死亡率略低（16.4% vs. 21.9%，HR 0.72）；血栓事件发生率两组相当（达普司他组12.3% vs. ESA组14.2%）。在生活质量方面，达普司他组生理功能评分（SF-36问卷）改善幅度更大（差值2.35，95% CI 0.41-4.29），提示口服治疗可能通过减少注射相关不适，提升患者日常活动能力。

　　长期安全性方面，ASCEND-D试验中位随访2.5年，未发现达普司他增加肿瘤风险或加速肾功能恶化。然而，由于HIF通路在肿瘤生长中的潜在作用，FDA仍建议“不推荐用于活动性恶性肿瘤患者”，并要求GSK开展上市后研究，进一步评估其致癌性。此外，达普司他在老年患者（≥65岁）中的安全性与年轻人群无显著差异，但需关注共病（如心力衰竭、糖尿病）对药物代谢的影响——老年患者因肝肾功能下降，可能需调整起始剂量（如中度肝功能不全者起始剂量减半）。

　　临床实践中的平衡艺术

　　达普司他的上市为透析患者提供了更便捷的治疗选择，但其应用需严格遵循指南。根据KDIGO（改善全球肾脏病预后组织）2024年更新版指南，达普司他的适用人群需满足：接受稳定透析治疗≥4个月；基线Hb 8.5-11.0 g/dL；无活动性恶性肿瘤、未控制的高血压或近期心血管事件史。治疗过程中需定期监测Hb水平（每2周1次，稳定后每4周1次），避免Hb上升过快或目标值过高；对于合并心力衰竭的患者，需密切观察体重、呼吸困难等症状，必要时调整剂量。

　　在药物相互作用方面，达普司他需避免与强效CYP2C8抑制剂（如吉非贝齐）联用，因可能导致药物浓度暴增；与中度抑制剂（如氯吡格雷）或诱导剂（如利福平）合用时，需调整剂量并监测Hb。此外，达普司他可能加重高血压，治疗中需定期监测血压并调整降压药物——约24%的患者需增加降压药剂量，但客观血压值与ESA组无显著差异。

　　达普司他的非劣效性疗效与可控的血栓风险，使其成为ESA的有效替代方案，尤其适合不耐受注射、依从性差或需减少医疗资源消耗的患者。然而，其应用需以严格监测为前提，医生需综合评估患者的心血管基础疾病、铁代谢状态及治疗目标，制定个体化方案。

　　据悉，达普司他已在全球多个国家上市，若考虑购买此药，患者可以选择前往国外就医，并在当地合法购买该药品。海外原研药/仿制药等信息，可咨询海得康了解。“海得康”作为一个专业的医疗咨询平台，有着丰富的国际新药动态知识和经验，能够为国内患者提供全球已上市药品的专业咨询服务。如有需要，可以拨打服务热线400-001-9769或海得康官方微信15600654560来获取帮助。

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