克服耐药挑战：新一代ROS1/NTRK抑制剂瑞普替尼为晚期癌症患者带来持久缓解

　　在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）及NTRK融合实体瘤的治疗中，耐药性始终是临床医生与患者面临的重大挑战。传统ROS1/NTRK酪氨酸激酶抑制剂（TKI）虽能带来短期缓解，但耐药突变（如ROS1 G2032R、NTRK溶剂前沿突变）的出现往往导致治疗失败。新一代抑制剂瑞普替尼（Repotrectinib）凭借其独特的三维大环结构与强效靶向性，为耐药患者开辟了持久缓解的新路径。

　　突破耐药瓶颈：ROS1阳性NSCLC的持久控制

　　TRIDENT-1研究（NCT03093116）是瑞普替尼的核心注册试验，涵盖ROS1阳性NSCLC的初治及经治队列。在71例初治患者中，客观缓解率（ORR）达79%，中位缓解持续时间（DoR）34.1个月，中位无进展生存期（PFS）35.7个月，远超克唑替尼（ORR 66%、PFS 15.9个月）和恩曲替尼（ORR 74%、PFS 15.7个月）的历史数据。更关键的是，瑞普替尼对耐药突变展现出强大活性：在17例携带ROS1 G2032R突变的患者中，ORR达59%，中位DoR 14.8个月，而此前该突变对克唑替尼、恩曲替尼等均天然耐药。

　　对于经治患者，瑞普替尼同样表现优异。在56例接受过一种ROS1-TKI治疗的患者中，ORR为38%，中位PFS 9.0个月；在26例接受过TKI及化疗的患者中，ORR仍达42%。值得注意的是，瑞普替尼的缓解持久性显著优于其他后线方案：传统化疗的中位PFS仅3-4个月，而瑞普替尼使近40%的经治患者获得超过1年的疾病控制。

　　攻克NTRK耐药：溶剂前沿突变的临床突破

　　NTRK融合是多种实体瘤的致癌驱动因素，但拉罗替尼、恩曲替尼等一代TKI治疗后，溶剂前沿突变（如TRKA G595R、TRKB G639R）常导致耐药。TRIDENT-1研究中，瑞普替尼在40例初治NTRK融合患者中ORR达58%，在48例经治患者中ORR为50%，尤其对溶剂前沿突变患者，ORR高达60%。这一数据源于瑞普替尼的分子设计：其紧凑的三维大环结构可克服空间位阻，高效结合突变后的ATP结合口袋，IC50值较一代TKI降低10-100倍。

　　持久缓解的分子机制

　　瑞普替尼的持久疗效与其双重作用机制密切相关：

　　强效抑制野生型靶点：对ROS1、NTRK1/2/3的IC50值均<0.2 nM，远低于克唑替尼（ROS1 IC50 0.7 nM）和恩曲替尼（NTRK IC50 1-5 nM）。

　　穿透血脑屏障：在基线伴脑转移的ROS1阳性NSCLC患者中，初治队列颅内ORR达89%，经治队列达38%，显著优于恩曲替尼（颅内ORR 50%）。

　　抑制耐药突变：临床前研究显示，瑞普替尼对ROS1 G2032R、NTRK溶剂前沿突变的抑制活性是克唑替尼的100倍以上。

　　据悉，瑞普替尼已在全球多个国家上市，若考虑购买此药，患者可以选择前往国外就医，并在当地合法购买该药品。海外原研药/仿制药等信息，可咨询海得康了解。“海得康”作为一个专业的医疗咨询平台，有着丰富的国际新药动态知识和经验，能够为国内患者提供全球已上市药品的专业咨询服务。如有需要，可以拨打服务热线400-001-9769或海得康官方微信15600654560来获取帮助。

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