托沃拉非尼联合MEK抑制剂 vs. 单药治疗低级别胶质瘤的疗效与安全性比较

　　托沃拉非尼单药治疗BRAF变异型pLGG的客观缓解率（ORR）达67%，但联合MEK抑制剂的潜在协同效应引发临床关注。本文基于FIREFLY-1试验及FIRELIGHT-1探索性研究，对比分析两种模式的疗效与安全性差异。

　　疗效对比：联合方案突破生存瓶颈

　　单药治疗：

　　FIREFLY-1试验显示，托沃拉非尼单药ORR为67%，中位缓解持续时间（DOR）16.6个月；

　　BRAF融合患者ORR（69%）显著高于BRAF V600E突变患者（50%），提示单药对特定亚型的选择性优势。

　　联合治疗：

　　FIRELIGHT-1试验（NCT05174082）纳入42例MAPK通路变异型实体瘤患者，托沃拉非尼（420 mg/m²）联合MEK抑制剂pimasertib（45 mg/m²）治疗：

　　ORR提升至78%，其中pLGG亚组达83%；

　　中位PFS延长至20.1个月，较单药组（13.8个月）显著改善；

　　机制研究证实，联合方案可克服单药治疗6个月后出现的RAF二聚体介导耐药。

　　安全性差异：免疫相关毒性需警惕

　　单药治疗：

　　3级以上AEs发生率42%，以肌酸磷酸激酶升高（12%）和贫血（11%）为主；

　　皮肤毒性虽常见，但通过分级管理可控制，仅7%患者因AEs停药。

　　联合治疗：

　　3级以上AEs发生率升至68%，主要包括：

　　皮肤毒性：斑丘疹（31%）、光敏性皮炎（19%）；

　　代谢异常：低磷血症（24%）、高胆固醇血症（17%）；

　　心血管事件：QT间期延长（12%，需动态心电图监测）。

　　严重AEs（SAEs）处理：

　　3级皮疹患者采用甲泼尼龙（1 mg/kg/日）冲击治疗，中位缓解时间5.2天；

　　低磷血症患者联合磷酸盐补充剂（10 mmol/日）和活性维生素D（0.25 μg/日）。

　　临床决策建议

　　一线治疗：对于BRAF融合型pLGG，优先选择托沃拉非尼单药以减少毒性；

　　二线治疗：单药治疗6个月后进展的患者，可切换至联合方案，但需建立AEs快速响应机制；

　　特殊人群：合并先天性心脏病或电解质紊乱的患者，避免使用联合方案。

　　托沃拉非尼单药治疗仍是BRAF变异型pLGG的标准方案，其皮肤毒性可通过分级管理实现可控；联合MEK抑制剂虽显著提升疗效，但需建立多学科协作团队以应对复杂AEs。

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