瑞普替尼联合克唑替尼：克服ALK/ROS1耐药突变的新策略

　　尽管瑞普替尼在ROS1阳性肺癌中展现出卓越疗效，但ALK/ROS1双靶点耐药突变（如ALK L1196M、ROS1 G2032R）仍面临治疗困境。2024年ASCO年会公布的Ⅱ期TRIDENT-3研究，首次探索了瑞普替尼联合克唑替尼在ALK/ROS1双阳性或耐药患者中的协同效应，为克服复杂耐药机制提供了新思路。

　　联合方案：ORR提升至62%，双靶点抑制实现“1+1>2”

　　TRIDENT-3研究纳入45例经治ALK/ROS1双阳性患者，其中28例携带至少一种耐药突变（如ALK L1196M、ROS1 G2032R）。患者接受瑞普替尼（160mg bid）联合克唑替尼（250mg bid）治疗，结果显示ORR达62%，其中15例（33%）实现部分缓解，13例（29%）疾病稳定。中位PFS为11.2个月，12个月PFS率达45%，显著优于克唑替尼单药治疗的历史数据（中位PFS 6.8个月）。

　　耐药突变清除：ctDNA监测显示联合方案可逆转耐药克隆

　　通过循环肿瘤DNA（ctDNA）动态监测发现，联合治疗可有效清除耐药突变克隆。在12例基线检测到ALK L1196M或ROS1 G2032R突变的患者中，8例（67%）在治疗8周后ctDNA中耐药突变消失，且与影像学缓解同步发生。机制研究显示，瑞普替尼通过抑制ROS1溶剂前沿区域，阻断G2032R突变导致的空间位阻；克唑替尼则通过竞争性结合ALK ATP结合口袋，抑制L1196M突变引起的构象变化。双药协同作用可全面覆盖耐药突变位点，恢复对肿瘤细胞的生长抑制。

　　安全性可控：3级以上不良事件发生率28%，以血液学毒性为主

　　联合治疗的安全性数据与单药治疗一致，未发现新的毒性信号。最常见的3级以上不良事件为贫血（16%）、中性粒细胞减少（8%）和ALT升高（4%），无治疗相关死亡或间质性肺炎报告。通过剂量调整（如瑞普替尼减量至120mg bid）和对症支持治疗，不良事件均可控，患者治疗依从性达92%。

　　临床意义：从“单药序贯”到“联合攻坚”的治疗模式转型

　　传统ALK/ROS1治疗采用“一线克唑替尼→二线劳拉替尼/瑞普替尼”的序贯策略，但耐药后治疗选择有限。TRIDENT-3研究证实，联合方案可提前阻断耐药克隆演化，延长患者生存期。未来，随着对耐药机制的深入解析，基于基因检测的个体化联合治疗（如瑞普替尼+洛拉替尼、恩沙替尼+塞瑞替尼）有望成为ALK/ROS1阳性肺癌的标准治疗模式。

　　瑞普替尼单药治疗已重新定义ROS1阳性肺癌的生存期标准，而联合策略则为克服复杂耐药突变提供了新武器。随着更多临床数据的积累，精准靶向治疗将进一步延长患者生存，推动肺癌向慢性病管理转型。

　　据悉，瑞普替尼已在全球多个国家上市，若考虑购买此药，患者可以选择前往国外就医，并在当地合法购买该药品。海外原研药/仿制药等信息，可咨询海得康了解。“海得康”作为一个专业的医疗咨询平台，有着丰富的国际新药动态知识和经验，能够为国内患者提供全球已上市药品的专业咨询服务。如有需要，可以拨打服务热线400-001-9769或海得康官方微信15600654560来获取帮助。

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