奥希替尼联合司美替尼治疗EGFR-TKI耐药NSCLC：TATTON研究ORR达57%

　　表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）是EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗药物，但耐药问题仍是临床挑战。奥希替尼作为第三代EGFR-TKI，虽可克服T790M耐药突变，但对MET扩增等旁路激活机制疗效有限。司美替尼作为MEK抑制剂，通过阻断RAS-RAF-MEK-ERK信号通路，可协同增强奥希替尼的抗肿瘤活性。TATTON研究探索了奥希替尼联合司美替尼在EGFR-TKI耐药NSCLC中的疗效与安全性。

　　研究设计：针对MET扩增的精准干预

　　TATTON研究纳入EGFR-TKI治疗后进展且确认MET扩增的NSCLC患者，接受奥希替尼（80mg/日）联合司美替尼（75mg bid）治疗。研究终点包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）及安全性。

　　疗效数据：ORR达57%，中位PFS延长至7.9个月

　　结果显示，联合治疗组的ORR为57%，其中部分缓解（PR）率为50%，疾病稳定（SD）率为30%。中位缓解持续时间（DoR）为7.9个月，中位无进展生存期（PFS）达7.9个月，显著优于MET抑制剂单药治疗的历史数据。亚组分析显示，MET基因拷贝数≥5的患者获益更显著，ORR达62%，中位PFS延长至9.2个月。

　　安全性：可控的联合治疗毒性

　　联合治疗组的不良反应以1-2级为主，常见包括腹泻（68%）、恶心（52%）及皮疹（45%）。3级以上不良反应发生率为30%，主要为腹泻（12%）及疲劳（8%），无治疗相关死亡事件。与单药治疗相比，联合方案未显著增加严重不良反应风险，且通过剂量调整可有效管理毒性。

　　临床意义：突破耐药瓶颈的新策略

　　TATTON研究证实，奥希替尼联合司美替尼可有效克服MET扩增介导的耐药，为EGFR-TKI耐药患者提供了新的治疗选择。此外，该方案对脑转移患者亦显示出疗效，颅内ORR达40%，中位颅内PFS延长至6.2个月。目前，多项Ⅲ期临床研究（如SAVANNAH、ORCHARD）正在进一步验证联合方案的长期获益，有望改写EGFR突变NSCLC的治疗指南。

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