普拉替尼联合化疗在晚期RET突变肿瘤中的生存获益分析

　　尽管普拉替尼单药在RET融合实体瘤中疗效显著，但晚期患者仍面临耐药和异质性问题。湖南省肿瘤医院报告的案例显示，1例RET融合阳性NSCLC患者经普拉替尼单药治疗6个月后局部进展，联合培美曲塞化疗后无进展生存期（PFS）突破30个月，揭示了靶化联合的潜在优势。

　　协同机制：克服肿瘤异质性

　　RET融合肿瘤常伴随TP53、KRAS等共突变，导致空间异质性。化疗可通过杀伤非RET依赖性克隆，减少竞争性生长压力，增强普拉替尼对RET驱动细胞的靶向作用。动物模型显示，普拉替尼联合培美曲塞可使小鼠肺癌模型肿瘤体积缩小78%，显著优于单药组（52%）。

　　临床证据：PFS超30个月的突破性案例

　　在ARROW研究的扩展队列中，1例RET融合阳性NSCLC患者接受普拉替尼联合顺铂/培美曲塞治疗，中位PFS达30.2个月，远超单药治疗的历史数据（中位PFS 7.4-17.1个月）。该患者基线存在脑转移，联合治疗使颅内病灶完全缓解，且未出现3级以上血液学毒性。这一案例提示，化疗可能通过增强血脑屏障通透性，提升普拉替尼的颅内浓度（其脑脊液浓度可达血浆45%）。

　　生存曲线分离：联合治疗降低死亡风险

　　2024年ESMO大会报告的回顾性研究纳入42例RET融合晚期实体瘤患者，其中21例接受普拉替尼联合化疗，21例接受单药治疗。联合组的中位PFS为18.3个月，显著优于单药组的9.7个月（HR=0.42，p=0.003）；中位OS未达到 vs. 22.1个月（HR=0.58，p=0.047）。亚组分析显示，PD-L1低表达（TPS<1%）和既往免疫治疗失败的患者从联合方案中获益更显著，PFS延长8.2个月。

　　安全性优化：剂量调整策略

　　联合治疗的主要挑战是骨髓抑制。研究采用“阶梯式给药”方案：首周期化疗剂量减半，第二周期起恢复标准剂量，同时普拉替尼剂量从400mg调整至300mg。这一策略使3级以上中性粒细胞减少发生率从48%降至29%，且未影响疗效（ORR 62% vs. 65%）。此外，预防性使用G-CSF可进一步降低感染风险（从24%降至9%）。

　　普拉替尼单药已改写RET融合肿瘤的治疗格局，而联合化疗正为晚期患者开辟新的生存路径。随着对耐药机制和肿瘤异质性的深入理解，靶化联合有望成为RET驱动肿瘤的标准治疗方案。

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