MAESTRO-NAFLD-1两年数据：瑞司美替罗逆转MASH肝硬化，门静脉高压风险显著降低

　　2025年5月，Madrigal Pharmaceuticals公布了全球首个THR-β激动剂瑞司美替罗（Rezdiffra）在代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）肝硬化患者中的3期MAESTRO-NAFLD-1试验两年扩展数据。这项开放标签队列研究首次证实，瑞司美替罗可显著逆转肝硬化进程，并降低临床显著性门静脉高压（CSPH）风险，为终末期肝病治疗带来突破性进展。

　　肝硬化逆转：肝脏硬度降幅达6.7kPa

　　研究纳入122例代偿期MASH肝硬化（F4c期）患者，其中113例完成两年治疗。通过振动控制瞬时弹性成像（VCTE）检测，患者肝脏硬度较基线平均降低6.7kPa，降幅达25%以上的患者占比51%。这一数值远超安慰剂组9%的硬化进展率，且35%患者肝脏硬度测量值恢复至F3期纤维化水平，提示肝硬化实质性逆转。

　　门静脉高压风险评估显示，基线时35%患者符合CSPH的Baveno标准，14%为疑似CSPH。治疗两年后，65%基线CSPH患者风险等级降低，其中42%转为无/低风险，23%转为疑似CSPH；57%基线疑似CSPH患者转为无/低风险，仅14%进展为CSPH。采用磁共振弹性成像（MRE）和增强肝纤维化检测（ELF）的改良标准分析，仍观察到类似风险下降趋势。

　　多维度改善：纤维化标志物与肝脏体积同步优化

　　除肝脏硬度外，患者纤维化生物标志物显著改善：基线时ELF评分平均为10.2，两年后降至9.1；III型前胶原肽（P3NP）水平下降40%，提示胶原合成减少。肝脏体积缩小15.9%，与MRE值降低0.68kPa呈强相关，进一步证实纤维化逆转。

　　安全性数据与既往研究一致，腹泻（12%）、恶心（8%）为最常见不良事件，仅2例患者因严重不良事件停药，且均与药物无关。研究者指出，瑞司美替罗通过高选择性激活肝脏THR-β受体，精准调节脂质代谢，减少脂肪毒性对肝细胞的损伤，从而阻断纤维化进展。

　　临床意义：填补终末期肝病治疗空白

　　MASH肝硬化患者肝脏相关死亡风险较健康人群高42倍，传统治疗手段仅能延缓进展。MAESTRO-NAFLD-1数据首次证明，靶向治疗可逆转肝硬化并降低门静脉高压风险，为F4c期患者提供了非侵入性治疗选择。目前，MAESTRO-NASH OUTCOMES试验正在评估瑞司美替罗对肝硬化并发症（如腹水、食管静脉曲张破裂）的预防效果，预计2027年公布结果。

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