阿达格拉西布患者的代谢物概况与稳态曲线的对比分析

　　本研究对7名健康受试者单次口服600 mg剂量阿达格拉西布展开调查，并将4名每天两次服用600 mg阿达格拉西布患者的代谢物概况与稳态曲线进行对比分析。

　　在给予阿达格拉西布后，收集血浆、尿液和粪便样本，测定其中的总放射性以及合并样品的代谢物谱。同时测定血浆和尿液中阿达格拉西布的药代动力学参数。对患者的稳态血浆代谢物谱进行检测，并开展体外研究，以此了解阿达格拉西布抑制细胞色素P450（CYP）酶的潜力，同时鉴定参与其代谢的CYP酶。

　　放射性物质的总平均回收率为79.2%，其中从粪便和尿液中回收的总放射性分别为74.7%和4.49%。仅有1.8%的剂量以未变化的阿达格拉西布形式从尿液中排出，这表明肾脏清除率极低。阿达格拉西布、M55a、M11和M68是主要的血浆成分，分别占血浆总放射性暴露的38.3%、13.6%、13.4%和11.0%。在稳态血浆中未检测到代谢物M55a，此时仅有M68（占比24%）和M11（占比17.1%）含量较为丰富。体外研究数据表明，CYP3A4（贡献率72%）和CYP2C8（贡献率28%）是代谢的主要贡献酶，而且阿达格拉西布是CYP3A4的时间依赖性抑制剂。

　　阿达格拉西布的消除主要途径是通过粪便排泄。阿达格拉西布在稳态下代谢物谱发生改变，这可能归因于CYP3A4的自抑制作用。在稳态血浆中含量丰富的代谢物M68和M11并非人类特异性代谢物，且对阿达格拉西布的药理活性没有显著影响。

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