阿西米尼的STAMP机制：如何克服TKI耐药？仿制药怎么买？

　　慢性髓系白血病（CML）是骨髓干细胞克隆性增殖形成的恶性肿瘤，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）是CML的主要治疗药物。然而，随着治疗时间的延长，部分患者会出现TKI耐药，给治疗带来巨大挑战。阿西米尼作为一种新型BCR-ABL1变构抑制剂，其独特的STAMP机制为克服TKI耐药带来了新的希望。

　　阿西米尼的作用机制独特，它不与TKI的传统结合位点竞争，而是特异性地与BCR::ABL1的变构位点肉豆蔻酰口袋（STAMP）结合。BCR-ABL1融合基因是CML的关键致病因素，TKI通过与BCR-ABL1的ATP结合位点结合，抑制其酪氨酸激酶活性，从而阻止细胞增殖。然而，BCR-ABL1基因的突变会导致ATP结合位点结构改变，使TKI无法有效结合，从而产生耐药。阿西米尼与STAMP位点结合后，能够抑制ABL1家族分子的活性，使BCR-ABL1处于非活性构象，从而克服因ATP结合位点突变导致的TKI耐药。

　　ASCEMBL研究：这是一项对比阿西米尼与博舒替尼在既往经≥2种TKI治疗的CML-CP患者中的疗效与安全性的III期临床试验。研究结果显示，中位随访时间为2.3年，期间阿西米尼持续显示出了相对于博舒替尼更为优秀的疗效表现。第96周时，阿西米尼组的主要分子反应（MMR）率达到37.6%，而博舒替尼组仅为15.8%。调整基线主要细胞遗传学反应（MCyR）后，两组之间MMR率的差异为21.7%（95%CI，10.53-32.95；双侧p=0.001）。

　　开放标签、1期、非随机试验：评估了115例无T315I的CML-CP患者接受阿西米尼单药治疗的安全性、耐受性和抗白血病活性。研究发现，阿西米尼在对TKI有耐药性或不可接受副作用的严重预处理的CML患者中是有效的，包括波那替尼治疗失败的患者和T315I突变患者。

　　阿西米尼的STAMP机制通过与BCR::ABL1的STAMP位点结合，克服了传统TKI因ATP结合位点突变导致的耐药问题。大量的实验数据和临床研究结果均表明，阿西米尼在治疗耐药CML方面具有显著的疗效，为耐药CML患者提供了新的治疗选择。

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