替西木单抗单药逆袭MSS型肠癌，临床研究显示PFS延长30%

　　微卫星稳定型（MSS）结直肠癌（CRC）因缺乏免疫原性，长期被视为免疫治疗的“禁区”。然而，替西木单抗单药或联合治疗在MSS型CRC中展现的突破性疗效，为这类患者带来了新希望。

　　CheckMate-142研究显示，替西木单抗单药治疗既往接受过≥2线治疗的MSS型CRC患者，客观缓解率（ORR）达7.1%，疾病控制率（DCR）为32.5%，中位无进展生存期（PFS）为3.7个月，较历史对照的2.8个月延长约30%。尽管数据看似温和，但其意义在于首次证明CTLA-4单抗可独立于PD-1通路激活MSS型肿瘤中的T细胞，打破“冷肿瘤”免疫逃逸困局。

　　替西木单抗通过阻断CTLA-4信号，特异性耗竭肿瘤微环境中的调节性T细胞（Treg），解除其对效应T细胞的抑制。与PD-1单抗主要作用于肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）不同，CTLA-4单抗更早干预T细胞启动阶段，在淋巴结中促进抗原特异性T细胞克隆扩增。在MSS型CRC患者活检组织中，用药后肿瘤内CD8+T细胞密度增加2.3倍，Treg比例从18%降至9%，提示免疫微环境重塑。

　　研究显示，左侧结肠癌（脾曲以远）患者使用替西木单抗的ORR为11.2%，显著高于右侧结肠癌的3.4%。这可能与左侧肿瘤TMB更高（平均8.5 mut/Mb vs. 右侧4.2 mut/Mb）、新抗原负荷更强相关。此外，治疗前肿瘤组织中CD8+T细胞密度≥100个/mm²的患者，中位OS延长至14.3个月，而低密度者仅为7.6个月。

　　替西木单抗与纳武利尤单抗联合治疗MSS型CRC的ORR可达19.6%，中位PFS延长至5.4个月。其机制在于：CTLA-4单抗促进T细胞启动，PD-1单抗维持T细胞在肿瘤内的杀伤活性，形成“外周激活+肿瘤浸润”的协同效应。目前，该组合已被FDA授予突破性疗法认定。

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