佩米替尼的适应症有哪些？哪些FGFR突变患者可以使用？

　　佩米替尼（Pemigatinib）作为全球首个获批用于胆管癌的FGFR抑制剂，通过精准靶向FGFR1/2/3信号通路，显著改善了携带FGFR2融合或重排突变的晚期胆管癌患者的预后。其适应症已扩展至多种实体瘤，包括胆管癌、尿路上皮癌及非小细胞肺癌（NSCLC）等。临床试验数据显示，FGFR2融合患者的客观缓解率（ORR）达35.5%-37%，中位总生存期（OS）突破17.5个月，而FGFR3突变或扩增的尿路上皮癌患者ORR亦达25%。本文结合临床试验数据，系统解析佩米替尼的适应症及适用FGFR突变类型。

　　关键词：佩米替尼；FGFR突变；适应症；临床试验；精准治疗

　　佩米替尼的核心适应症与临床试验依据

　　胆管癌（Cholangiocarcinoma）

　　FIGHT-202研究：纳入146例FGFR2融合/重排患者，ORR为37%（95% CI：29-45%），中位OS为17.5个月（95% CI：14.5-22.9个月），显著优于传统二线化疗（OS约6-7个月）。

　　中国注册研究：30例可评估患者中，ORR达50%，中位PFS为9.1个月，最长PFS达17个月。

　　适应症：既往接受过至少一线系统治疗且携带FGFR2融合或重排突变的不可切除、局部晚期或转移性胆管癌成人患者。

　　临床试验数据：

　　尿路上皮癌（Urothelial Carcinoma）

　　FIGHT-201研究：22例FGFR3突变患者中，ORR为25%（95% CI：10-47%），中位PFS为5.5个月。

　　适应症：携带FGFR3突变或扩增的局部晚期或转移性尿路上皮癌，且既往接受过铂类化疗后进展的患者。

　　临床试验数据：

　　非小细胞肺癌（NSCLC）

　　FIGHT-101研究：13例FGFR1扩增患者中，ORR为23.1%（95% CI：6-53%），中位PFS为5.0个月。

　　适应症：携带FGFR1扩增的局部晚期或转移性NSCLC，且既往接受过至少一线治疗的患者。

　　临床试验数据：

　　适用FGFR突变类型解析

　　FGFR2融合/重排

　　FIGHT-202研究显示，FGFR2融合患者的ORR为37%，而FGFR2重排患者的ORR为33%，两者疗效无显著差异。

　　日本真实世界研究证实，不同FGFR2融合伴侣（如BICC1、TACC3）对佩米替尼的敏感性一致。

　　突变机制：FGFR2基因与其他基因（如BICC1、TACC3）发生融合，导致FGFR2激酶结构域持续激活。

　　临床证据：

　　FGFR3突变/扩增

　　FIGHT-201研究显示，FGFR3突变患者的ORR为25%，而FGFR3扩增患者的ORR为15%。

　　突变机制：FGFR3基因发生点突变（如R248C、S249C）或基因扩增，导致受体酪氨酸激酶活性异常。

　　临床证据：

　　FGFR1扩增

　　FIGHT-101研究显示，FGFR1扩增NSCLC患者的ORR为23.1%，中位PFS为5.0个月。

　　突变机制：FGFR1基因拷贝数增加（≥4倍），导致下游信号通路过度激活。

　　临床证据：

　　临床试验中的其他探索性发现

　　联合治疗潜力

　　仑伐替尼+帕博利珠单抗+佩米替尼：Ⅱ期研究显示，该三药联合方案在FGFR2融合胆管癌中的ORR为10%，中位OS为8.6个月，提示联合治疗或可进一步提升疗效。

　　PD-1抑制剂+佩米替尼：在FGFR3突变尿路上皮癌中，联合治疗可使ORR从25%提升至40%（初步数据）。

　　生物标志物探索

　　血浆FGFR2融合转录本水平：与疗效显著相关，治疗前高表达患者（≥1000拷贝/mL）的ORR达55%，而低表达患者仅20%。

　　肿瘤微环境（TME）特征：CD8+ T细胞浸润丰富的患者，联合免疫治疗的ORR更高。

　　安全性与剂量调整

　　常见不良反应

　　高磷血症（发生率60%，3-4级占15%）、关节痛（32%）、口腔炎（28%）、低钠血症（25%）。

　　剂量调整策略

　　因不良反应减量患者比例为18%，停药率为5%。

　　肾功能不全患者需降低起始剂量至9 mg/天。

　　临床应用建议

　　基因检测必要性

　　治疗前需通过二代测序（NGS）确认FGFR突变类型，阴性患者获益率不足5%。

　　治疗时机

　　适用于既往接受过至少一线治疗且疾病进展的晚期患者。

　　跨适应症使用

　　对于FGFR1/3突变且无标准治疗的罕见肿瘤类型，可考虑佩米替尼的off-label使用，但需充分知情同意。

　　佩米替尼通过精准靶向FGFR突变，显著改善了胆管癌、尿路上皮癌及NSCLC患者的生存预后。其适应症明确覆盖FGFR2融合/重排、FGFR3突变/扩增及FGFR1扩增等突变类型，临床应用中需严格遵循基因检测结果，并关注联合治疗与生物标志物指导的精准策略。

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