尼洛加司他Nirogacestat的作用机制：γ-分泌酶抑制剂如何阻断肿瘤生长

　　尼洛加司他（Nirogacestat）作为一种口服特异性小分子γ-分泌酶抑制剂，在阻断硬纤维瘤生长中发挥了重要作用。其作用机制主要涉及γ-分泌酶对Notch蛋白的切割作用及其下游信号通路的调控。

　　γ-分泌酶与Notch蛋白

　　γ-分泌酶：γ-分泌酶是一种能够切割多种跨膜蛋白复合体的酶，其中包括Notch蛋白。Notch蛋白在细胞发育、分化和增殖中起关键作用。

　　Notch信号通路：当Notch蛋白被γ-分泌酶切割后，其胞内段（NICD）被释放并进入细胞核，激活下游靶基因的表达，从而调控细胞的增殖和分化。

　　尼洛加司他的作用机制

　　抑制γ-分泌酶：尼洛加司他通过抑制γ-分泌酶的活性，阻止Notch蛋白的切割和NICD的释放，从而阻断Notch信号通路的激活。

　　阻断肿瘤生长：在硬纤维瘤中，Notch信号通路的异常激活促进了肿瘤细胞的增殖和侵袭。尼洛加司他通过阻断这一通路，抑制了肿瘤细胞的生长和扩散。

　　实验数据支持

　　临床前研究：在临床前模型中，尼洛加司他已被证明能够显著抑制携带Notch信号通路突变的肿瘤细胞的生长。

　　临床试验：DeFi试验的结果进一步证实了尼洛加司他在硬纤维瘤患者中的疗效，其通过抑制γ-分泌酶和阻断Notch信号通路，显著延长了患者的无进展生存期并改善了肿瘤相关症状。

　　尼洛加司他通过抑制γ-分泌酶的活性，阻断Notch信号通路的激活，从而抑制了硬纤维瘤细胞的生长和扩散。这一作用机制得到了临床前和临床试验数据的支持，为尼洛加司他在硬纤维瘤治疗中的应用提供了科学依据。

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