达普罗司他诱发慢性肾脏病患者血管钙化的潜在机制：内质网应激与ATF4的作用

　　达普罗司他（DPD），作为一种新型脯氨酰羟化酶抑制剂，通过激活缺氧诱导因子1（HIF-1）途径以增强红细胞生成，已被批准用于治疗CKD相关贫血。现有证据提示，DPD可能促进人主动脉平滑肌细胞（HAoSMCs）的成骨分化，并加剧CKD小鼠主动脉钙化进程。鉴于HIF-1激活与内质网（ER）压力的关联，本研究旨在探讨ER应激，尤其是激活转录因子4（ATF4）对DPD促钙化作用的潜在贡献。

　　DPD治疗能够纠正贫血情况，却同时提高了缺氧标志物（如Glut1、VEGFA）、ER应激（ATF4、CHOP、GRP78）和成骨/软骨标记物（Runx2、Sox9、BMP2、Msx2）的表达，加速CKD小鼠主动脉与肾脏的钙化进程。DPD激活PERK/eIF2α/ATF4/CHOP信号传导路径，推动高磷酸盐条件下HAoSMCs的成骨/软骨样分化。

　　在缺乏HIF-1α的情况下，DPD诱导的ATF4表达消失；然而，ATF4的敲低并不影响HIF-1α的表达，揭示两者间存在独立的调控机制。

　　本研究揭示了DPD在体内与体外环境下诱导ER应激，其中ATF4充当HIF-1激活的下游效应分子。针对ATF4的干预可能是缓解DPD促钙化作用的一种潜在治疗策略。

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