CDK8/19抑制剂在三阴性乳腺癌中的潜力

　　三阴性乳腺癌（TNBC）因其缺乏公认的治疗靶点，一直以来都是化疗的主体对象，但效果有限。尤其是PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制剂在临床上的表现不佳，归咎于TNBC的高度转录组可塑性导致的适应性耐药性。鉴于此，我们探究了CDK8/19介体激酶的调控作用，该激酶被认为参与了转录程序的调控，与乳腺癌（包括TNBC）患者的无复发生存期及治疗响应密切相关。

　　我们的研究表明，与多数抗肿瘤药物所呈现的效果不同，无论是体内外实验还是患者来源的异种移植模型，人体TNBC对CDK8/19抑制剂均展现出显著的响应性，即使在体外效果不明显的情况下。进一步研究发现，CDK8/19抑制剂能够在小鼠TNBC模型中延长已形成肺转移的肿瘤宿主生存期，即便对原发肿瘤的影响不大。

　　值得注意的是，CDK8/19抑制剂与mTORC1抑制剂依维莫司及AKT泛抑制剂capivasertib体外协同作用，并在长时间的体内研究中显著增强了这些药物的效力。通过对依维莫司敏感或适应的肿瘤进行转录组学分析，我们发现体内药物适应涉及肿瘤和基质细胞的关键转录变化。依维莫司联合CDK8/19抑制剂逆转了许多此类改变，并产生了对肿瘤生长有影响的基因表达的联合特异性调控。

　　这项研究证实了CDK8/19介质激酶抑制剂在TNBC治疗上的潜力，为其作为新兴药物探索提供了有力的支持。

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