贝舒地尔治疗既往接受过二线及以上全身治疗但失败的慢性移植物抗宿主病，仿制药最新消息

　　贝舒地尔（BEL）是一种新型的Rho相关卷曲螺旋蛋白激酶2（ROCK2）抑制剂，已获批准用于治疗既往接受过二线及以上全身治疗但失败的慢性移植物抗宿主病（cGVHD）。虽然目前尚未在临床上评估BEL对其他免疫抑制剂（IS）药代动力学的影响，但体外实验数据显示，BEL可能会通过细胞色素P450（CYP3A）以及p - 糖蛋白相互作用，与一些用于治疗cGVHD且治疗指数较窄的药物（例如他克莫司、西罗莫司和环孢菌素）发生相互作用。因此，进一步评估这些潜在的相互作用十分必要，这有助于优化这些药物与BEL联合使用时的安全性和有效性。

　　在本项研究中，我们旨在通过评估添加BEL后免疫抑制剂水平的变化，探究同时使用BEL对西罗莫司和他克莫司水平的潜在影响。这是一项回顾性单中心研究，研究对象为2019年2月1日至2023年2月1日期间，在服用他克莫司和/或西罗莫司过程中开始使用BEL的患者。这些患者需满足在开始使用BEL之前进行过免疫抑制剂水平的基线测量，并且至少有一次后续免疫抑制剂水平测量，以便评估其随时间的变化情况。

　　本研究的主要终点是添加BEL前后分析的浓度剂量（C/D）比值。次要终点则包括免疫抑制剂水平超出治疗范围（即低于治疗水平或高于治疗水平）的发生率，以及随时间变化的平均剂量。

　　最终，共有37名患者符合我们设定的入选标准，并被纳入本次分析。同时服用西罗莫司（n = 30）或他克莫司（n = 16）与BEL的患者，在开始使用BEL前和最终完成BEL治疗后的评估中，C/D比值有显著增加（西罗莫司使用者，增加160% [P ≤.001]；他克莫司使用者，增加113% [P =.013]），该变化具有统计学意义。

　　在开始使用BEL后的多个时间点，他克莫司和西罗莫司使用者的C/D比值持续上升，这意味着可能需要多次对药物剂量进行调整。在开始使用BEL后，19%的他克莫司水平和57%的西罗莫司水平高于治疗范围。即便进行了剂量调整，在开始使用BEL后的第二次和第三次评估中，仍分别有27%的他克莫司水平处于超治疗范围，28%和30%的西罗莫司水平在这两个时间点高于治疗范围。

　　在研究期间停用BEL的所有12名患者（占比100%），其C/D比值均恢复至基线水平，这进一步证实了C/D比值的变化是由BEL引起的。

　　由此可见，BEL对免疫抑制剂水平的影响具有临床意义，在联合用药时需要对同时使用的药物剂量进行调整。在研究期间，大量同时服用西罗莫司和BEL的患者，其西罗莫司水平超过15 ng/mL，这表明若不监测这种药物相互作用，可能存在潜在的毒性风险。

　　基于以上研究结果，我们建议在加用BEL时，他克莫司的经验性剂量降低25%，西罗莫司的经验性剂量降低25% - 50%，并且在BEL治疗的最初几周内密切监测免疫抑制剂水平。未来的研究还有必要更深入地阐明BEL对服用CYP3A抑制剂患者的影响。

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