贝舒地尔联合使用治疗既往接受过二线及以上全身治疗但失败的慢性移植物抗宿主病的相互作用，仿制药上市了吗

　　贝舒地尔（BEL）作为一种新型的Rho相关卷曲螺旋蛋白激酶2（ROCK2）抑制剂，现已获批用于治疗既往接受过二线及以上全身治疗但失败的慢性移植物抗宿主病（cGVHD） 。尽管目前尚未通过临床研究全面评估BEL对其他免疫抑制剂（IS）药代动力学的影响，但体外实验数据显示，BEL有可能借助细胞色素P450（CYP3A）以及p - 糖蛋白介导的相互作用，与一些用于治疗cGVHD且治疗指数较窄的药物（例如他克莫司、西罗莫司和环孢菌素）发生相互作用。鉴于此，进一步深入评估这些潜在的相互作用显得尤为必要，这有助于优化这些药物与BEL联合使用时的安全性与有效性。

　　在本次研究中，我们旨在探究BEL与西罗莫司和他克莫司同时使用时，对这两种药物水平的潜在影响，具体方法是评估添加BEL后免疫抑制剂水平的变化情况。这是一项回顾性单中心研究，研究对象选取了在2019年2月1日至2023年2月1日期间，正在服用他克莫司和/或西罗莫司，而后开始使用BEL的患者。这些患者需满足在开始使用BEL之前进行过免疫抑制剂水平的基线测量，并且至少有一次后续免疫抑制剂水平测量，以便评估其随时间的变化情况。

　　本研究设定的主要终点为添加BEL前后分析的浓度剂量（C/D）比值。次要终点则涵盖了免疫抑制剂水平超出治疗范围（包括亚治疗水平和超治疗水平）的发生率，以及随时间变化的平均剂量。

　　最终，共有37名患者符合我们预先设定的入选标准，并被纳入本次分析。在同时服用西罗莫司（n = 30）或他克莫司（n = 16）与BEL的患者中，BEL使用前和最终BEL使用后评估之间的C/D比值出现了具有统计学意义的显著增加（西罗莫司使用者，增加了160% [P ≤.001]；他克莫司使用者，增加了113% [P =.013]）。而且，他克莫司和西罗莫司使用者的C/D比值在开始使用BEL后的多个时间点持续上升，这意味着可能需要多次对药物剂量进行调整。

　　在开始使用BEL后，有19%的他克莫司水平处于超治疗范围，而西罗莫司水平处于超治疗范围的比例高达57%。即便对药物剂量进行了调整，在开始使用BEL后的第二次和第三次评估中，仍分别有27%的他克莫司水平处于超治疗范围，西罗莫司在这两个时间点处于超治疗范围的比例分别为28%和30%。

　　值得注意的是，在研究期间停用BEL的所有12名患者（占比100%），其C/D比值均恢复到了基线水平，这充分证实了C/D比值的变化确实是由BEL所导致的。

　　综上所述，BEL对免疫抑制剂水平的影响具备显著的临床意义，在联合使用时必须对同步服用药物的剂量进行调整。在研究过程中发现，大量同时服用西罗莫司和BEL的患者，其西罗莫司水平超过了15 ng/mL，这警示我们，如果不对这种药物相互作用进行密切监测，将会存在潜在的毒性风险。基于此，我们建议在加用BEL时，他克莫司的经验性剂量应减少25%，西罗莫司的经验性剂量减少25% - 50%，并且在BEL治疗的最初几周内，要对免疫抑制剂水平进行密切监测。未来的研究还有待进一步深入，以便更精准地描述BEL对正在服用CYP3A抑制剂患者的影响。

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