达普罗司他：药动学特征与药物相互作用评估，达普罗司他仿制药在哪里上市

　　达普罗司他，一种最近获批的口服缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂，专用于治疗透析成人慢性肾病（CKD）相关的贫血。本文探讨了有机阴离子转运多肽（OATP）1B家族成员在达普罗司他药代动力学（PKs）中的作用及其药物相互作用（DDIs）的生理学药代动力学（PBPK）建模。

　　在实验室条件下，达普罗司他表现出通过OATP1B1/1B3在转染细胞系统及人和猴子原代肝细胞中的特异性转运特性。利福平作为一种OATP1B抑制剂，在恒河猴体内单次给药后，使得达普罗司他的静脉清除率显著降低了9.9±1.2倍（P < 0.05）。此外，相应的稳态分布容积减少了5.0±1.1倍，而半衰期的变化不大（约为1.5倍），这一现象证实了利福平对达普罗司他肝脏摄取的抑制效应。

　　一个整合了OATP1B-CYP2C8相互作用的PBPK模型成功地模拟了健康受试者中观察到的吉非罗齐（CYP2C8和OATP1B抑制剂）及甲氧苄啶（弱CYP2C8抑制剂）对达普罗司他药动学及药物相互作用（DDIs）。该模型准确描述了这些药物对达普罗司他的药动学影响，误差保持在25%以内。模型预测，吉非罗齐处理后达普罗司他曲线下面积（AUC）增长大约18倍，与强CYP2C8抑制和中等OATP1B抑制相一致。

　　模型亦成功捕捉了肝功能障碍及CKD患者中达普罗司他药动学参数的调节，展现了其对健康对照组的良好拟合度。由此推断，诸如吉非罗齐、氯吡格雷、利福平和环孢霉素这类CYP2C8和/或OATP1B抑制剂药物将在健康受试者以及目标CKD人群中引发中度至重度的药物相互作用。

　　在排除OATP1B调节因素的前提下，达普罗司他可以视为CYP2C8的敏感指数底物。此发现对于指导临床合理用药、避免药物相互作用，特别是面对多重药物治疗的情况，具有重要价值。

　　本研究表明达普罗司他的药动学受到OATP1B介导的肝脏摄取转运影响，且与多种抑制剂药物之间存在潜在的药物相互作用。通过PBPK模型，能精确预测这些交互作用对达普罗司他药动学的影响，从而为临床医生制定合理的用药计划提供理论依据。对于CKD患者和其他肝功能受损的个体，这一信息尤为关键，确保治疗的安全性和有效性。

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