阿扎胞苷、维奈克拉与Pevonedistat联合治疗新诊断的继发性急性髓系白血病及低甲基化药物失败的MDS或CMML的效果评估

　　Pevonedistat作为一种前沿的NEDD8激活酶小分子抑制剂，已在急性髓系白血病（AML）和骨髓增生异常综合征（MDS）的临床治疗中展现出显著活性。基于临床前研究的积极结果，该药物与阿扎胞苷及维奈克拉（Venetoclax）的联合使用被认为具有协同作用。

　　为验证这一联合疗法的有效性，我们开展了一项研究，旨在评估阿扎胞苷、维奈克拉与Pevonedistat三联方案在新诊断的继发性AML患者，以及低甲基化药物治疗失败后患有MDS或慢性粒单核细胞白血病（CMML）的老年患者中的治疗效果。

　　在这项研究中，患者按照既定方案接受治疗：第1-7天静脉滴注阿扎胞苷75 mg/m²，AML队列患者在第1-21天口服维奈克拉（剂量范围200-400 mg），MDS/CMML队列患者则在第1-14天服药；同时，所有患者在第1、3、5天接受20 mg/m²的Pevonedistat静脉滴注，治疗周期最多可达24个。研究第二阶段的主要终点是AML队列的完全缓解（CR）/完全缓解但不完全恢复（CRi）率，以及MDS/CMML队列的总体缓解率（包括CR、骨髓完全缓解（mCR）、部分缓解（PR）和血液学改善（HI））。

　　本研究共纳入了40名患者，其中32名为AML患者，8名为MDS/CMML患者。在AML队列中，患者中位年龄为74岁（年龄范围61-86岁），84%的患者具有至少一种不良风险细胞分子特征，包括47%的患者携带TP53突变或MECOM重排；53%的患者曾接受过针对先前骨髓疾病的治疗。该队列的CR/CRi率达到66%（其中CR占50%，CRi占16%），中位总生存期（OS）为8.1个月。

　　在MDS/CMML队列中，87%的患者根据国际预后评分系统-修订版（IPSS-R）被归类为高风险或极高风险。该队列的总体缓解率为75%（其中CR占13%，mCR伴或不伴HI占50%，HI占13%）。治疗期间，最常见的3-4级不良事件包括感染（发生在16名患者，占35%）、发热性中性粒细胞减少症（10名患者，25%）和低磷血症（9名患者，23%）。

　　进一步的探索性分析显示，治疗期间NOXA表达早期上调，随后MCL-1和FLIP表达下降，这些变化与Pevonedistat的临床前机制研究相符。同时，观察到CD36表达上调，这可能与治疗耐药性的产生有关。

　　阿扎胞苷、维奈克拉与Pevonedistat的三联疗法在新诊断的继发性AML患者以及低甲基化药物治疗失败的MDS或CMML患者中展现出了鼓舞人心的疗效。尽管存在一定的不良反应，但整体而言，该联合方案为这些难治性疾病患者提供了新的治疗选择。未来，我们将继续深入研究该疗法的长期疗效及安全性，以期为患者带来更加精准有效的治疗方案。

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