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吉瑞替尼Gilteritinib移植后治疗是否对FLT3-ITD 突变急性髓系白血病患者具有临床益处?

时间:2024-05-13     作者:医学编辑王明阳   阅读

  研究纳入的患者抽取骨髓样本进行 MRD 分析,并通过两步 PCR 下一代测序分析进行评估。同种异体移植是在首次反应后 1 年内进行的,并且允许进行任何预处理、供体或移植物抗宿主病 (GVHD) 预防治疗。移植后+30天和+90天,患者接受移植(中性粒细胞绝对计数≥500,血小板≥20K,不依赖输血),需要能够口服药物,并且不能出现需要更多治疗的活动性2至4级急性GVHD每日泼尼松剂量超过 0.5 mg/kg。

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  接下来,356 名患者随机接受每天口服 120 mg吉瑞替尼Gilteritinib维持治疗或安慰剂治疗,为期 24 个月。分层因素包括预处理方案强度(清髓性与降低强度)、从移植到随机化的时间(30至60天与61至90天)以及至少10 的MRD 。

  主要终点是 RFS,次要终点是总生存期 (OS)、HCT 前后 MRD 对 RFS/OS 的影响、移植物与无宿主 RFS (GRFS)、无事件生存期 (EFS)、非复发死亡率、急性 GVHD、慢性 GVHD 和感染发生率。

  在移植前环境中,研究人员确定 46% 的患者具有可检测到的 MRD(MRD4,21.1%;MRD5,15.4%;MRD6,9.6%)。 52% 的患者未检测到 MRD,2% 的患者未进行 MRD 分析。在移植后和随

机分组前,19.9% 的患者可检测到 MRD6 或更高水平,其中包括 4.5% 的患者,其 MRD 水平在移植前无法检测到。

  gilteritinib 组和安慰剂组分别有 52.8% 和 53.9% 的患者完成了 2 年的治疗; 17.4% 由于不良反应 (AE)、复发 (8.4%)、患者退出 (7.3%)、死亡 (4.5%)、GVHD (2.8%) 和其他 (6.7%) 而停药。这些比率分别为 5.6%、23.0%、9.6%、1.1%、3.9% 和 2.8%。

  60% 的患者接受了清髓性预处理治疗,60% 的患者在移植前还接受了 FLT3 抑制剂。此外,34.5%的患者患有NPM1突变疾病。 21.5% 的患者在移植前 MRD 至少为10 % 的患者观察到MRD 至少为10% 的患者在移植前或移植后 MRD 为 10或更高。

  其他研究结果显示,OS 的 HR 为 0.846(95% CI,0.554-1.293;P = .4394)。

  无论研究治疗组如何,移植前或移植后登记时 MRD6 患者的 OS 均比 MRD 阴性患者差(HR,0.514;95% CI,0.331-0.798;P = 0.0025)。

  此外,发现 MRD 状态会影响清髓调理后的 RFS(HR,0.378;95% CI,0.208-0.688;P <.001)和 OS(HR,0.426;95% CI,0.217-0.839;P = .0109 ) )。与 MRD 阴性患者(HR,1.511;95% CI,0.538-4.247)相比,使用吉瑞替尼Gilteritinib进行清髓预处理显示 MRD 阳性患者(HR,0.418;95% CI,0.213-0.818; P = .0087)具有 RFS 获益P = .4282)。

  此外,研究中随机分组的 MRD 评估灵敏度为 10-6 (MRD6),gilteritinib 的根除率为 68.8%,安慰剂为 43.6%,Levi 表示这凸显了使用FLT3 -ITD 指导这些患者管理的潜力。

  北美亚组患者接受吉瑞替尼Gilteritinib后的 RFS 也显著高于安慰剂(HR,0.397;95% CI,0.215-0.733;P = 0.0022),但在欧洲患者中没有观察到这一点(HR,1.424;95) % CI,0.672-3.016;P = .3537)或亚太地区/世界其他地区(HR,0.807;95% CI,0.378-1.724;P = .5801)。

  北美患者接受移植的时间也比欧洲和亚太地区/世界其他地区的患者平均早 26 天,移植前接受的化疗疗程较少,并且更有可能在移植前接受 FLT3 抑制剂治疗(分别为 93.5% 和 36.6%)。

  gilteritinib 的 RFS 获益体现在可检测到的 MRD 水平(CRF 随机分组为 10-4,HR,0.23;CRF 随机分组为 10-6,HR,0.04)和先前使用 FLT3 抑制剂(HR,0.60)。与降低强度预处理相比,清髓性预处理治疗与 OS 改善相关(HR,0.529;95% CI,0.346-0.808;P = 0.0027),并且与 MRD 状态无关(MRD 阳性:HR,0.562;95% CI,0.331) -0.955;P = .0307;MRD 阴性:HR,0.423;95% CI 0.205-0.873 ;

  与安慰剂相比,gilteritinib 组的 3 级或以上治疗相关不良反应较高,分别为 61.2% 和 25.4%,以及 3 级或以上治疗引起的感染(分别为 32.6% 和 21.5%)。 gilteritinib组的3级或以上骨髓抑制(24.7%)高于安慰剂组(7.9%),并且血小板计数减少(分别为15.2% vs 5.6%)、贫血(6.2% vs 1.7%)、丙氨酸转氨酶升高(3.4%) % vs 2.2%),肌酸磷酸激酶增加(6.7% vs 0%)。

  与安慰剂组(分别为 6.8% 和 7.9%)相比,gilteritinib 组还存在更多与治疗相关的剂量中断(18.0%)和与治疗相关的停药(15.2%)。

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