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全面认识卵巢癌靶向药:奥拉帕尼和尼拉帕尼!印度有奥拉帕尼和尼拉帕尼的仿制药吗?

时间:2020-03-25     作者:海得康官网微信:15600654560【原创】   阅读

  卵巢癌是一种妇科恶性肿瘤,发病率在妇科恶性肿瘤中排第三位,但死亡率超过宫颈癌和子宫内膜癌之和,高居妇科恶性肿瘤首位。由于早期并无明显症状,大部分发现就是晚期,可用治疗药物有限。晚期卵巢癌在标准治疗后3年内通常会复发,复发阶段在很大程度上已无法治愈。卵巢癌可发生于女性任何年龄,高发阶段在40~70岁,其中以50岁左右绝经前后的中年妇女最为多见。卵巢癌的发生与遗传有一定的相关性,5%~10%的卵巢癌属于遗传性卵巢癌。

  卵巢位于盆腔深处,难以筛查,卵巢癌早期又多无症状,所以70%的卵巢癌在诊断时就已扩散到子宫,双侧附件,大网膜及盆腔各器官。目前晚期卵巢癌患者的5年生存率仅为20%—40%,而早期患者却可以达到70%—90%。

  复发性卵巢癌一般是指卵巢癌经初次治疗后达到完全缓解,停用化疗6个月以上再次发现病灶的患者。复发可以发生在初次治疗缓解以后的任何时间,以2-3年最为常见。病人再次出现腹胀和腹部不适等症状,常伴有不等量的腹水。

  目前卵巢癌已经上市的用药主要有奥拉帕尼、尼拉帕尼,这是两种最常见的卵巢癌靶向药。下面就分别来介绍一下这两种卵巢癌靶向药。

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  【1】奥拉帕尼(Olaparib)-首个BRCA突变靶向药

  奥拉帕尼是目前上市的首个口服类的ADP核糖聚合酶(PARP)类抑制剂,可以抑制DNA的修复,对于同样具有DNA修复障碍的如BRCA基因突变的肿瘤细胞具有双重抑制效应,在细胞及临床水平都表现出对BRCA突变患者的有效抑制。

  BRCA 基因参与修复受损的 DNA,正常时抑制肿瘤的生长。突变的女性导致 BRCA 基因缺陷而更易患卵巢癌,据估计约 10% 到 15% 的卵巢癌与这些遗传的 BRCA 突变有关。

  2014年奥拉帕尼就已经获得美国FDA的批准用于BRCA突变的复发卵巢癌患者,当时批准的剂量是400mg,每日两次,患者每天要服用16片药。

  2017年妇瘤年会上,奥拉帕尼原研厂家阿斯利康惊喜报道了奥拉帕尼治疗复发卵巢癌的III期临床试验SOLO-2近期结果,奥拉帕尼维持治疗既往铂类化疗失败的复发的BRCA胚系突变的卵巢癌患者,PFS达到30.2月(长达2年半),相比安慰剂(PFS只有5.5个月),整整延长了两年多。

  在此次III期SOLO-2试验中,294例BRCA1/2突变复发卵巢癌患者被纳入其中,这些患者都是之前接受过至少两次含铂类的全身化疗后出现复发,以2:1的比例随机分配到奥拉帕尼维持治疗组(300mg,bid)及安慰剂组,最终主要研究目标PFS(无进展生存时间≈耐药时间)。经独立调查(BICR)评估,奥拉帕尼治疗组和安慰剂组PFS是30.2个月 VS 5.5个月。(HR:0.25; 95% CI 0.18-0.35;P<0.0001)。另一种评价方法(HR:0.30;CI 0.22-0.41;P<0.0001),奥拉帕尼组达到19.1个月,也明显高于安慰剂组的5.5个月。

  安全性方面,奥拉帕尼主要表现出血液学毒性,两组≥3级不良反应分别是36.9%和18.2%,最常见包括贫血(19.5% vs 2.0%)、中性粒减少(5.1% vs4.0%)及血小板减少(1.0%两组)。另外非血液学方面,两组常见(≥20%)不良反应包括恶心(75.9% vs 33.3%)、疲劳/乏力(65.6%vs 39.4%)、呕吐(37.4% vs 19.2%)等。

  2018年5月,奥拉帕尼在欧洲被批准用于卵巢癌维持治疗。奥拉帕尼目前在欧洲可用于预防铂敏感性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的疾病复发,不管患者肿瘤的 BRCA 状态如何,更为关键的是,新的片剂剂型与早期的胶囊剂相比可减轻用药负担。

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  【2】尼拉帕尼(Niraparib)-首个无论有没有突变都可以用的靶向药

  尼拉帕尼是一种口服的聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制剂,能抑制细胞对DNA损伤的修复。对于带有BRCA基因突变的癌细胞来说,倘若PARP活性进一步受到抑制,这些细胞分裂时就会产生大量DNA损伤,导致癌细胞死亡。

  2017年11月22日,欧洲委员会(European Commission)批准了Niraparib用于铂类敏感,接受含铂方案化疗达CR或PR的高级别浆液性上皮卵巢癌、输卵管癌或原发腹膜恶性肿瘤。本次Niraparib在欧洲批准的适应证未针对BRCA突变状态做出限定,是欧洲首个不需要检测Biomarkers状态应用的PARP抑制剂。此前,2017年3月份,美国FDA已批准了相同适应症。

  在ENGOT-OV16/NOVA的国际性、双盲、设有安慰剂对照的3期临床试验中(n=553),根据BRCA1/2的突变状态及同源重组缺陷(HRD)状态设有3个队列对主要研究终点无进展生存期(PFS)进行评价,分别是胚系(gBRCA)突变阳性、gBRCA突变阴性和gBRCA突变阴性但HRD阳性的患者队列。这些患者化疗缓解后按照2:1比例随机分配接受尼拉帕利或安慰剂进行维持治疗。

  研究结果发现,在“化疗间歇期”使用尼拉帕利维持相较安慰剂,无论病人是否存在BRCA胚系突变都有奇效:

  (1)在gBRCA突变阴性患者中,疾病进展风险降低了55%,PFS(无进展生存)延长到2倍以上(9.3个月对比3.9个月);

  (2)而在gBRCA突变阳性患者中有更为显著的效果,疾病进展风险降低了73%,PFS延长到近4倍(21个月对比5.5个月)。这提示,BRCA突变是尼拉帕利治疗获益的有利因素,相较于奥拉帕利,这种研究更加全面。

  (3)在gBRCA突变阴性但HRD阳性的患者中疾病进展风险降低了70%,PFS延长3倍以上(12.9个月对比3.8个月)。

  在安全性方面,尼拉帕尼与奥拉帕尼类似,主要表现为血小板减少(33.8%)、贫血(25.3%)、中性粒细胞减少(19.6%)。

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  奥拉帕尼和尼拉帕尼比较

  (1)药理和药代动力学特性不同。

  尼拉帕尼生物利用度高达73%和更长的人体半衰期(36h),在肿瘤组织中高暴露量而显示出更好的抗肿瘤活性;同时由于尼拉帕尼特殊的代谢途径,服用其他药物不需要对尼拉帕尼进行药物剂量调整。

  (2)患者用药的便利性与依从性不同。

  尼拉帕尼是每日服用一次,临床应用起来非常方便,患者依从性高。

  (3)患者用药安全性不同。

  在安全性方面,NOVA研究显示血液性毒性是尼拉帕尼较常见的导致减量的毒性反应。通过回顾性RADAR分析以探索需要降低用药剂量的患者特征。RADAR分析显示,患者血液学毒性的严重程度与患者的体重及基线血小板计数相关,而多数患者降低剂量为200 mg(每日1次)后,患者毒副反应明显缓解,但未影响疗效。ESMO会议公布的尼拉帕尼用于一线化疗后维持治疗的PRIMA研究结果显示,体重小于77 kg的患者若初始剂量为200 mg,每天1次,则其血液学毒性明显减少,且不影响药物疗效。


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