美国FDA批准诺华（Novartis）的瑞博西林（Ribociclib、Kisqali）与芳香酶抑制剂（AI）联合作为初始内分泌治疗，用于罹患激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性晚期或转移性乳腺癌的绝经前或后女性。　　基于一项随机，双盲，安慰剂对照的国际临床试验（MONALEESA-2），用于患有HR阳性，HER2阴性晚期或转移性乳腺癌并且未接受先前的晚期疾病治疗的绝经后妇女。总共668名患者被随机分配接受ribociclib加来曲唑（n=334）或安慰剂加来曲唑（n=334）。每日口服一次Ribociclib 600mg或安慰剂，连续服用21天，然后休息7天，每

　　适应症　　1.它用于治疗某些类型的晚期乳腺癌，这些乳腺癌也可能扩散到身体的其他部位（转移性）。　　2.KISQALI与另一种药物联合使用，作为第一种用于治疗男性和绝经后女性乳腺癌的激素疗法。绝经后妇女不再有月经期，无论是因为年龄，还是由于药物治疗或手术导致的。　　3.KISQALI被认为通过阻断多种酶的作用起作用，称为细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK），其化学信号传导癌细胞生长和繁殖。通过阻断这些酶，KISQALI可能会延缓乳腺癌细胞的生长。　　推荐用法用量　　1.瑞博西尼KISQALI推荐剂量为600mg，口服;每天一次，连续21天，停服

　　Kisqali是一种CDK4/6抑制剂，基于优秀的3期临床试验结果，该研究提早达到其主要终点。第一次预先计划的中期分析显示，与来曲唑（letrozole）单独使用时相比，Kisqali治疗在无进展生存期（PFS）上有统计学意义的显著改善。Kisqali曾经获得FDA颁发的突破性疗法认定和优先审评资格。　　此次FDA的批准是基于关键性3期MONALEESA-2试验的良好数据，与单独使用来曲唑相比，Kisqali+来曲唑的联合方案显示了优越疗效和安全性。该试验招募了668名绝经后HR +/HER2-晚期或转移性乳腺癌妇女，她们未接受过针对晚期乳腺癌的全身性治疗。相比较于单独

　　瑞博西林Ribociclib，目前尚无正式中文名称，暂译为瑞博西尼或瑞博西林。该药由诺华公司研发，商品名为Kisqali。2017年3月，基于MONALEESA-2研究的结果，Kisqali获得FDA批准，用于联合芳香酶抑制剂一线治疗绝经后HR+以及HER2 -的晚期转移性乳腺癌患者。2018年6月，基于MONALEESA-7研究的结果，FDA扩展Kisqali与芳香酶抑制剂的联合疗法用于绝经前/围绝经期HR+以及HER2 -的晚期转移性乳腺癌患者。　　帕博西林胶囊适用于治疗激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体 2（HER2）阴性的局部晚期或转移性乳腺癌，应与芳香化酶抑制剂联合使用

　　瑞博西尼（LEE011）是一种口服可以吸收的、选择性CDK4/6小分子抑制剂，它可以抑制视网膜母细胞瘤蛋白的磷酸化，从而阻断细胞周期进程并诱导G1期阻滞16。此前研究显示，在雌激素受体阳性的乳腺癌异种移植瘤模型中，瑞博西尼单用或与来曲唑以及磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）抑制剂联合应用均具有抗癌活性17。在一项涉及雌激素受体阳性、HER2阴性晚期绝经后女性乳腺癌患者的1b期临床研究中发现，瑞博西尼的安全性可以接受；在与来曲唑联合治疗时显现出临床疗效，特别是对于此前未接受过针对晚期疾病全身治疗的患者，在病灶可测量的患者中，总缓

　　2017 年3 月13 日，美国食品和药物管理局（ FDA）批准了瑞博西林Ribociclib（商品名Kisqali，瑞士诺华制药公司生产）和芳香化酶抑制剂联合用于初始治疗绝经后、激素受体阳性、HER2阴性的晚期或转移性乳腺癌。 瑞博西林Ribociclib是一个细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂。　　这项批准是基于一个临床试验的有效结果。该研究纳入了668名绝经后、激素受体阳性、HER2阴性的晚期乳腺癌患者，且之前没有接受过系统的治疗。患者随机接受瑞博西林Ribociclib加来曲唑（Letrozole）治疗或来曲唑加安慰剂治疗。使用瑞博西林Ribociclib加来曲唑与单独

　　瑞博西林（ribociclib）曾经被显示以浓度-依赖方式延长QT间期，给予600 mg每天1次剂量后，在均数稳态Cmax时，QTc间期有估算的均数增加超过20 ms(22.9 ms(90% CI：21.6，24.1))。在研究1(MONALEESA-2)，一例患者(0.3%)有500 msec基线后QTcF值(三次平均)，而9/329患者(3%)从基线QTcF间期有一个60 msec增加(三次平均)。这些ECG变化发生在治疗的头四周内和随剂量中断是可逆的。没有尖端扭转型室速病例的报道。在瑞博西林（ribociclib）加来曲唑臂9例患者(2.7%)发生晕厥相比较安慰剂加来曲唑臂中3(0.9%)。用瑞博西林（ribociclib）加来曲唑

　　瑞博西林核准用于停经后荷尔蒙受体阳性 (HR+) 且人类表皮生长因子受体2阴性(HER2-) 之晚期或转移性乳腺癌的第一线治疗。每日一次口服剂量为600 mg (3锭，每锭200 mg)，治疗3周之后停药1周，同时每天配合芳香酶抑制剂治疗。此药品在肝功能不良病人需调降剂量；中至重度肝功能不良起始剂量需调降至每日400 mg。治疗期间若发生肝功能异常或白血球过低需依状况调整剂量。　　瑞博林是一种CDK4/6 抑制剂。由于癌细胞通常是不受控地进行细胞分裂，CDK4/6是控制细胞分裂过程的重要一关，是细胞由G1进入S期，即开始分裂的步骤，让癌细胞不能进

　　第三期临床试验- MONALEESA-2　　MONALEESA-2是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心全球注册之第三期III临床研究，纳入668位过去未曾接受治疗且HR+及HER2-之晚期或转移性乳腺癌的停经后妇女，以1：1的比例随机分配成两组，一组接受ribociclib (600 mg/天，治疗3周，停药一周) 合并letrozole (2.5 mg/天) 治疗；另一组接受安慰剂合并letrozole ( 2.5mg/天) 治疗。此研究评估ribociclib的疗效及安全性，结果发现ribociclib+letrozole相较于单用letrozole，使疾病进展或死亡风险显著降低44%，且无疾病存活期(progression free survival,

　　用于治疗BRAF V600突变阳性的不能切除或转移性黑色素瘤。本次在中国批准适应症为“维莫非尼适用于治疗经CFDA批准的检测方法确定的BRAF V600 突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤”，用法用量为“960mg，口服，每日两次”。　　服用维莫非尼期间的注意事项：　　1.用药剂量与用药时间严格遵照医嘱；　　2.若服药后呕吐，则不要追加剂量；只需按计划服用后续药物；　　3.若漏服，则需在记起来时马上补服，若漏服剂次与下次服药间隔时间不足4小时，则无需补服，直接按计划服用后续药物。　　维莫非尼为罗氏制药公司研发，2011年8月在美国

　　美国Sara D Robinsona曾报道了一例维罗非尼治疗BRAF V600突变的肺腺癌脑转移患者，该患者疾病得到改善，说明维罗非尼对BRAF V600突变的肺腺癌可能具有治疗作用，患者颅内疾病的改善，说明维罗非尼可以透过脑血屏障，对肺腺癌脑转移可能具有良好的治疗效果。　　纪念斯隆凯特琳癌症中心（MSKCC）的David Hyman与同事在一项Ⅱ期“篮子试验”中检验了口服激酶抑制剂维罗非尼（主要用于治疗黑色素瘤）在非黑色素瘤癌症中的疗效。试验招募的122名各种肿瘤患者均携带与侵袭性肿瘤相关的BRAFV600突变。89%的患者之前接受过癌症治疗。　　其中

　　在转移性黑色素瘤中，最常见的基因突变是BRAF突变。全世界每年诊断出约200,000例黑色素瘤新病例，其中约一半携带BRAF突变。　　BRAF抑制剂有大家熟知的达拉非尼和维罗非尼，关于达拉非尼和维罗非尼的效果，在国内是否上市，我们来一起了解一下：　　达拉非尼（Tafinlar®）：靶点BRAF。2013年5月美国首批，中国未获批上市，目前处于原研进口申请临床状态。该药作为单一疗法用于治疗患者的被FDA批准的临床检验所证实存在BRAF V600E突变的不能切除的或转移性的黑色素瘤，中位无进展生存期：5.1个月；客观缓解率：52%；中位缓解持续时

　　在一项主要研究中，将维莫非尼与癌症药物达卡巴嗪进行了比较，该研究涉及675名患有黑色素瘤的患者，这些患者含有BRAF V600突变。　　维莫非尼被证明可有效延长患者的生命并延缓疾病的恶化。该研究显示，服用维莫非尼的患者平均生存13.2个月，而达卡巴嗪患者平均生活9.9个月，维莫非尼组患病平均为5.3个月，而达卡巴嗪组为1.6个月。　　维莫非尼最常见的副作用（可能影响10名患者中超过3名）包括关节痛（关节疼痛），疲倦，皮疹，光敏反应（暴露于光线后的晒伤样反应），恶心和呕吐（感觉不适和生病）生病），脱发（脱发），腹泻，头痛

　　在关于BRAF抑制剂应用于BRAF突变型转移性黑色素瘤的3期临床试验(BRIM-3试验)中，维莫非尼用于具有BRAFV600突变的转移黑色素瘤患者，起效迅速，有效率达57%，中位总生存时间(OS)为13.6个月，中位无进展生存时间(PFS)达到6.9个月。　　作为首个中国上市的黑色素瘤靶向药，维莫非尼(商品名：佐博伏)2018年10月被纳入国家医保目录，2018年11月15日，佐博伏被纳入北京市医保报销范围，　　医保地区 国家医保(2017版)　　编号 TX44　　药品名称 维莫非尼　　剂型口服 常释剂型　　药品类别 抗肿瘤药及免疫调节剂抗肿瘤药其他抗肿瘤药蛋白激酶

　　国家医疗保障局公布，罗氏制药治疗黑色素瘤靶向药物佐博伏（维莫非尼）被列入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2017年版）》。　　医保地区 国家医保(2017版)　　编号 TX44　　药品名称 维莫非尼　　剂型口服 常释剂型　　药品类别 抗肿瘤药及免疫调节剂抗肿瘤药其他抗肿瘤药蛋白激酶抑制剂(XLXL01XL01XXL01XE)　　医保类别 乙类　　备注 112元(240mg/片)，治疗经CFDA批准的检测方法确定的BRAF V600 突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤。　　变更情况 医保谈判药品变更为国家医保(2017版)　　佐博伏于 2017 年通过优

　　维莫非尼和Cotellic(cobimetinib)考比替尼联合用药可显著改善携带BRAF V600突变转移性黑色素瘤患者的无进展生存，而不良反应有些许增加。　　目前认为，在具有BRAF突变的黑色素瘤患者中联用BRAF和MEK抑制剂可以延迟BRAF抑制剂耐药的出现。　　这项评价维莫非尼和考比替尼联用的Ⅲ期临床试验入组不可切除的局部进展期或IV期、具有BRAF V600突变的初治患者共计495例，随机接受维莫非尼联合考比替尼或维莫非尼联合安慰剂治疗。主要研究终点为研究者评估的无进展生存（PFS）。　　结果显示，中位无进展生存在联用组为9.9个月，单药组6.2个

　　黑色素瘤：一项入组675名患者的国际性、多中心研究显示，与标准化疗药物达卡巴嗪相比，Vemurafenib这种新的靶向疗法使患者的死亡率降低了63%。48%的患者在使用了维罗非尼后肿瘤明显缩小。　　脂质肉芽肿病：2017年11月6日，FDA批准维罗非尼用于治疗有BRAF V600基因突变的脂质肉芽肿病，这是一种罕见的血液癌症。Zelboraf维罗非尼治疗ECD的有效性是基于一项纳入了22名患者的临床试验，试验测定了经历完全或部分肿瘤缩小的患者的比例（总体缓解率）。实验中，有11位患者（50%）经历了部分缓解，1位患者经历了完全缓解（4.5%）。　　脑瘤

　　上海罗氏制药研发的全球首个用于治疗BRAFV600突变阳性的无法手术切除或转移性黑色素瘤的靶向新药佐博伏——维莫非尼片在国内已上市,成为BRAFV600基因突变患者治疗的一类推荐药物。　　黑色素瘤是一种来源于黑色素细胞的恶性肿瘤,是皮肤肿瘤中恶性程度最高的瘤种。随着黑色素瘤生长,癌细胞会渗透到皮肤和粘膜中,最终到达血管或淋巴通道,并迅速传播到整个身体和主要器官。一旦发生转移,患者的5年生存率仅为4.6%。由于死亡率高、转移率高、治疗难度大,黑色素瘤被称为“癌中之王”。　　专家指出，传统的治疗方法主要是化疗,但化疗对于这部

　　维莫非尼　　2011年FDA批准首个靶向新药维莫非尼用于治疗BRAFV600突变阳性的无法手术切除或转移性黑色素瘤,2017年7月，维莫非尼在中国正式上市，并被纳入《中国黑色素瘤诊治指南（2017版）》，成为BRAF V600基因突变患者治疗的一类推荐药物，标志着中国黑色素治疗自此迈入靶向时代。　　达拉非尼　　2013年5月29日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了新药Dabrafenib(Tafinlar)用于治疗转移性黑色素瘤和不能行手术治疗的黑色素瘤病人。达拉非尼是FDA继维莫非尼、Ipilimumab后批准的第三个治疗转移性黑色素瘤的药物。　　曲美替尼是一

　　黑色素瘤是一种来源于黑色素细胞的恶性肿瘤，是皮肤肿瘤中恶性程度最高的瘤种，容易出现远处转移。在中国黑色素瘤患者中，大约26%的患者存在BRAF基因突变。最普遍的BRAF基因突变是BRAFV600E（占所有突变的约80％）和BRAFV600K（所有突变的5-30％）。随着黑色素瘤生长，癌细胞更深地渗透到皮肤和粘膜中，最终到达血管或淋巴通道，并迅速传播到整个身体和主要器官。无法手术切除或转移性黑色素瘤的患者通常生存期短，预后较差，具有BRAF突变的预后更差。　　全球首个关于 BRAF 抑制剂应用于 BRAF 突变型转移性黑色素瘤的3期临床试验（BR