塞普替尼在RET融合阳性肿瘤中的疗效有目共睹，但耐药终究会来。理解耐药机制并制定应对策略，是延长患者获益的关键战场。一项发表于《Nature Communications》的研究收集了LIBRETTO-001中72例患者的肿瘤活检和循环肿瘤DNA样本，在18例可评估的进展患者中揭示了耐药的真实图谱。

　　耐药分为两条路径。靶点耐药占比约30%至50%，以RET激酶结构域G810C/S/R突变最为常见，这类溶剂前沿突变直接降低药物与蛋白的结合能力，同时F901L突变通过改变药物分子与蛋白的相互作用产生耐药。旁路耐药占比更高，尤其在甲状腺髓样癌中达到75%，包括RAS基因突变占50%、MET扩增、FGFR2融合、MYC突变以及EGFR/HER2激活。值得注意的是，非小细胞肺癌中常见的MET扩增诱导耐药在甲状腺髓样癌患者中并未出现，提示不同癌种的耐药谱存在显著差异。此外，非小细胞肺癌患者中还观察到向小细胞肺癌的组织学转化，这类患者对RET抑制剂的敏感性急剧下降。

　　塞普替尼对G810突变的体外活性显著下降，这是其最主要的耐药瓶颈。普拉替尼作为另一款高选择性RET抑制剂，对部分G810S突变仍保留活性，客观缓解率约45%至55%，成为G810突变患者的重要替代选择。针对G810突变设计的新一代抑制剂LOXO-260已进入临床开发阶段，旨在覆盖这一耐药盲区。对于MET扩增导致的旁路耐药，RET抑制剂联合MET抑制剂的策略正在探索中，塞普替尼联合卡马替尼的早期数据显示出协同抑制效果。KRAS/BRAF突变驱动的旁路激活则可通过联合MEK抑制剂进行阻断，而组织学转化为小细胞肺癌的患者，需切换至标准小细胞肺癌化疗方案。

　　临床实践中，耐药后继续塞普替尼治疗在特定场景下仍有价值。ELCC 2024公布的研究纳入80例疾病进展但研究者评估仍可获益的患者，其中57例为寡进展，即新发或进展病灶不超过5个。寡进展患者疾病进展后继续塞普替尼治疗的中位时间达到9.8个月，仅1至2个病灶进展的患者更是长达14.6个月。8例仅颅内进展的患者中位治疗持续时间7.5个月，68例仅颅外进展的患者为6.4个月，两者无显著差异。这组数据说明，对于寡进展尤其是少量病灶进展的患者，继续原药治疗配合局部干预，仍能榨取可观的生存时间。

　　动态监测是早期发现耐药的核心手段。LIBRETTO-201扩展研究中，30例基线有中枢神经系统疾病的患者，中枢神经系统进展的6个月累积发生率仅3%，12个月10%，24个月和36个月均稳定在17%至20%。而51例基线无中枢神经系统疾病的患者，36个月内中枢神经系统进展率始终为0%。这组数据提示，早期足量使用塞普替尼不仅能深度控制已有病灶，还能有效预防中枢神经系统耐药的发生。从G810突变的体外活性局限到寡进展后9.8个月的持续获益，塞普替尼的耐药管理已从被动应对走向主动布局。

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