随着洛拉替尼长期使用，耐药问题逐渐凸显。CROWN研究5年随访显示，洛拉替尼组中位无进展生存期（PFS）尚未达到，5年PFS率达60%，但仍有部分患者因耐药进展。在此背景下，联合治疗策略成为探索方向。

　　一、耐药机制与治疗选择

　　洛拉替尼耐药机制以旁路信号激活为主（占63%），包括MET扩增（28%）、KRAS突变（19%）等，而新发ALK结构域突变仅占3%。这种耐药谱特征为后续治疗保留了ALK-TKI再挑战的机会。

　　单药序贯策略：

　　洛拉替尼进展后接受二代ALK-TKI（如阿来替尼）治疗的中位持续时间为12.5个月，显著优于化疗组（9.3个月）。ctDNA监测显示，序贯治疗有效患者中，82%未检测到ALK依赖性克隆扩增。

　　联合治疗探索：

　　洛拉替尼+MET抑制剂：针对MET扩增患者，TATTON研究显示，洛拉替尼联合赛沃替尼的客观缓解率（ORR）达67%，中位PFS为9.1个月；

　　洛拉替尼+抗血管生成药：ALTA-3研究提示，洛拉替尼联合贝伐珠单抗可使颅内ORR提升至81%，但3级以上高血压发生率增加至28%。

　　二、生存获益对比

　　基于CROWN研究长期随访数据构建的预测模型显示：

　　单药“3+X”模式（洛拉替尼一线序贯其他治疗）：中位PFS1>60个月，5年PFS2率达67%，累积治疗持续时间超传统序贯模式（1/2代TKI序贯）2.3倍；

　　联合治疗模式：假设洛拉替尼联合MET抑制剂用于高风险患者（基线MET扩增或ctDNA阳性），模型预测中位PFS可达32.4个月，但需权衡3级以上不良事件发生率（联合组41% vs. 单药组24%）。

　　基于现有证据，NCCN指南（2025 V1）推荐：

　　初治患者优先采用洛拉替尼单药；

　　基线存在MET扩增或高风险特征（如TP53共突变）的患者，可考虑参与联合治疗临床试验；

　　进展后治疗需结合耐药机制检测结果，ALK依赖性进展优先选择二代TKI再挑战。

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