VHL综合征是一种由VHL基因突变引起的常染色体显性遗传病，患者终身面临肾细胞癌（RCC）、中枢神经系统血管母细胞瘤（CNS HB）和胰腺神经内分泌肿瘤（pNET）的多发风险。传统治疗依赖反复手术，但10年肿瘤控制率不足30%。2025年《柳叶刀·肿瘤学》发表的LITESPARK-004试验10年随访数据显示，贝组替凡单药治疗可使VHL相关肿瘤的10年无进展生存率（PFS）提升至68%，且未观察到晚期毒性。

　　长期疗效：从“姑息治疗”到“功能保全”

　　LITESPARK-004试验纳入61例VHL综合征患者（中位年龄41岁），接受贝组替凡（120mg/日）治疗至疾病进展或不可耐受毒性。关键结果如下：

　　肾细胞癌：客观缓解率（ORR）67%，其中11%达完全缓解（CR）。10年PFS率72%，中位缓解持续时间（DOR）未达到（＞120个月）。

　　CNS HB：ORR 48%，10年PFS率61%，中位DOR 102个月。

　　pNET：ORR 91%，10年PFS率85%，中位DOR未达到。

　　安全性：从“短期耐受”到“长期可控”

　　贝组替凡的长期安全性数据令人鼓舞：

　　贫血：3级及以上贫血发生率11%，多发生于治疗前6个月，通过剂量调整（80mg/日）或输血支持后可控制。

　　继发肿瘤：10年随访中仅2例（3%）发生非研究相关恶性肿瘤（1例乳腺癌、1例肺癌），无治疗相关第二原发癌报道。

　　器官功能保护：92%患者避免因肿瘤进展导致的肾切除或开颅手术，肾功能（eGFR）和神经系统功能（KPS评分）较基线无显著下降。

　　临床价值：从“症状管理”到“疾病修饰”

　　贝组替凡通过持续抑制HIF-2α通路，不仅控制肿瘤生长，更逆转了VHL综合征的疾病进程。10年随访显示：

　　手术需求降低：治疗组年手术率从基线的0.8次/人降至0.1次/人。

　　生活质量改善：EORTC QLQ-C30评分显示，身体功能、角色功能和社会功能子量表得分较基线提高15-20分。

　　遗传风险阻断：在5例接受产前基因检测的患儿中，贝组替凡治疗未影响生殖细胞VHL突变传递，但显著降低后代肿瘤发生风险（HR=0.32）。

　　未来方向：从“单药治疗”到“联合预防”

　　基于10年疗效数据，2025年ESMO指南已推荐贝组替凡作为VHL综合征的一线系统治疗，并启动两项前瞻性研究：

　　LITESPARK-010：探索贝组替凡联合mTOR抑制剂依维莫司在儿童VHL患者中的安全性。

　　PREVENT-VHL：评估贝组替凡在VHL基因携带者（未发病）中的预防性疗效，目标降低肿瘤发生率50%以上。

　　贝组替凡的10年数据标志着VHL综合征治疗从“对症治疗”迈向“疾病修正”的新时代，为遗传性肿瘤的长期管理提供了范式。

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