机制突破：双重抑制KIT开关口袋与活化环

　　瑞派替尼作为全球首个获批的GIST四线治疗药物，其核心优势在于独特的双重作用机制。不同于传统TKI与ATP竞争性结合激酶结构域，瑞派替尼通过同时锁定KIT蛋白的开关口袋（Switch Pocket）和活化环（Activation Loop），形成“开关控制”效应。这一机制使其可有效抑制包括KIT外显子9、11、13、17等在内的多种原发及继发突变，尤其对继发于伊马替尼耐药的KIT外显子17突变（如D842V、N822K）具有显著活性。

　　临床证据：KIT外显子11突变人群的生存获益

　　2024年ESMO大会公布的长期随访数据显示，在瑞派替尼对比舒尼替尼二线治疗中国GIST患者的Ⅲ期研究中，KIT外显子11原发突变人群的中位总生存期（mOS）未达到（NR），而舒尼替尼组为28.6个月，死亡风险降低42%（HR=0.58）。此外，瑞派替尼组患者接受后续治疗的中位无进展生存期（mPFS）达6.8个月，与舒尼替尼二线治疗的mPFS（7个月）相当，证实其前线使用不影响后线TKI疗效。

　　真实世界研究进一步验证了这一结论。在中山大学附属第一医院牵头的多中心真实世界研究中，60例二线治疗患者中，瑞派替尼治疗KIT外显子11突变人群的mPFS达11.4个月，显著优于舒尼替尼组的1.6个月（P<0.001），且客观缓解率（ORR）为29% vs 3.4%，3-4级治疗相关不良事件（TEAE）发生率仅为7% vs 34%。

　　复杂耐药突变的治疗策略

　　对于携带多重耐药突变（如KIT外显子9+17突变）的晚期GIST患者，瑞派替尼联合局部治疗展现出长期生存潜力。江苏省肿瘤医院报道的1例60岁男性患者，在经历伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼三线治疗失败后，基因检测发现KIT外显子9（A502_Y503dup）及外显子17（N822K）突变。患者接受瑞派替尼150mg每日一次治疗，联合肝脏转移灶微波消融术后，总生存期（OS）超过29个月，且治疗期间仅出现1级脱发，无其他严重不良反应。

　　临床实践启示

　　基因分型指导治疗：CSCO指南已将瑞派替尼列为KIT外显子11突变GIST患者的二线I级推荐，其疗效显著优于舒尼替尼（mPFS: 11.4 vs 1.6个月）。

　　前线治疗优先序贯：瑞派替尼前线使用不影响后续TKI疗效，且可降低30%患者因疾病进展失去四线治疗机会的风险。

　　联合治疗探索：对于局部进展患者，瑞派替尼联合局部消融或手术可延长生存期，需进一步通过临床试验验证其普适性。

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