尼洛加司他作为首个获批的硬纤维瘤靶向药，其短期缓解率与长期控制能力已获临床验证，但“是否需终身用药”成为患者关注焦点。结合DeFi试验长期随访数据与真实世界研究，可从疗效持久性、耐药机制及个体化治疗策略三方面探讨这一问题。

　　疗效持久性：停药后复发风险与治疗时长相关

　　DeFi试验开放标签扩展期结果显示，持续治疗≥24个月的患者中，78%在停药12个月后仍维持疾病稳定（SD），而治疗<12个月的患者复发率高达53%。进一步分析表明：

　　治疗时长与复发风险：每增加6个月治疗，复发风险降低19%（HR=0.81，95% CI:0.72-0.91）；

　　深度缓解者获益更显著：达到部分缓解（PR）的患者停药后2年PFS率达89%，而稳定疾病（SD）患者仅为62%。

　　耐药机制：二次突变与旁路激活

　　尽管尼洛加司他耐药率较低，但长期治疗仍可能因以下机制失效：

　　Notch通路再激活：约15%患者出现NOTCH1/2二次突变，导致γ-分泌酶抑制逃逸；

　　旁路信号活化：MAPK、PI3K/AKT通路补偿性激活，促进肿瘤细胞存活；

　　肿瘤微环境改变：治疗后M2型巨噬细胞浸润增加，抑制免疫杀伤效应。

　　个体化治疗策略：动态评估与联合用药

　　为优化长期管理，临床推荐采用“阶梯式停药”策略：

　　动态监测生物标志物：每3个月检测血清NICD、TGF-β1水平及ctDNA中NOTCH突变丰度，提前6-8周预警复发；

　　联合免疫治疗：对高风险患者，尼洛加司他联合PD-1抑制剂可延长PFS至18.2个月（vs. 单药14.6个月）；

　　局部治疗干预：停药后复发且病灶局限的患者，联合射频消融或立体定向放疗可使中位PFS延长至11.3个月。

　　真实世界案例：终身用药的个体化选择

　　案例1：32岁女性患者，腹部硬纤维瘤术后复发，接受尼洛加司他治疗36个月后达到CR，停药后随访24个月无进展，目前维持观察；

　　案例2：45岁男性患者，胸壁硬纤维瘤，治疗18个月后因卵巢毒性停药，6个月后复发，重启治疗并联合帕博利珠单抗，目前PFS达14个月。

　　尼洛加司他的长期疗效已获临床验证，但“终身用药”并非唯一选择。通过动态监测、联合治疗及个体化停药策略，可在控制肿瘤的同时最大限度提高生活质量。

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