BRAF V600E突变在转移性结直肠癌（mCRC）中发生率约10%，是预后不良的标志。传统化疗方案中位OS仅11个月，而靶向MAPK通路成为突破口。比美替尼（MEK抑制剂）与康奈非尼（BRAF抑制剂）的联合应用，通过双重阻断信号传导实现协同抗肿瘤效应。

　　BEACON CRC试验：奠定二线治疗标准

　　BEACON CRC是全球首个针对BRAF V600E突变mCRC的Ⅲ期研究，纳入665例经治患者，比较三组方案：

　　双联组：康奈非尼（300mg qd）+西妥昔单抗（400mg/m²→250mg/m² qw）

　　三联组：双联组+比美替尼（45mg bid）

　　对照组：FOLFIRI/伊立替康+西妥昔单抗

　　关键结果：

　　总生存期（OS）：双联组中位OS为8.4个月，三联组9.3个月，均显著优于对照组的5.4个月（HR=0.60/0.52，P<0.001）。

　　客观缓解率（ORR）：双联组20%，三联组26%，对照组仅2%（P<0.001）。三联组中，1例患者达完全缓解，持续缓解时间达18.3个月。

　　安全性：三联组3级以上不良事件发生率58%（vs双联组50%），主要增加事件为贫血（16% vs 10%）和肌酸激酶升高（10% vs 2%），但患者生活质量未显著下降。

　　ANCHOR CRC试验：探索一线治疗潜力

　　ANCHOR CRC是首个评估三联疗法（康奈非尼+比美替尼+西妥昔单抗）一线治疗BRAF V600E突变mCRC的Ⅱ期研究。截至2021年4月：

　　疗效：95例可评估患者中，确认ORR达47.4%（95%CI 37.0-57.9），中位PFS为5.8个月，12个月OS率65%。值得注意的是，所有缓解患者均为部分缓解，提示深度缓解仍需优化。

　　生物标志物：探索性分析显示，MSI-H/dMMR患者（占12%）ORR达66.7%，中位PFS未达到，提示免疫微环境交互作用可能增强疗效。

　　作用机制：阻断MAPK通路反馈激活

　　BRAF抑制剂单药治疗常因EGFR反馈激活导致耐药，而联合MEK抑制剂可克服这一机制：

　　康奈非尼：直接抑制BRAF V600E突变蛋白，阻断MEK磷酸化。

　　比美替尼：抑制MEK1/2活性，防止ERK再激活，同时下调EGFR表达。

　　西妥昔单抗：阻断EGFR配体结合，进一步抑制RAS-RAF信号输入。

　　动物模型显示，三联疗法可使肿瘤体积缩小82%，显著优于双联组的56%（P=0.002）。此外，联合治疗降低循环肿瘤DNA（ctDNA）水平的速度更快，提示早期干预重要性。

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