KRAS G12C突变是非小细胞肺癌（非小细胞肺癌）中最常见的驱动基因突变之一，占KRAS突变的13%，传统化疗疗效有限且副作用显著。2021年，全球首个KRAS G12C抑制剂索托拉西布（Sotorasib）获美国FDA批准，为这类患者带来突破性治疗选择。然而，耐药问题逐渐成为临床应用的核心挑战，联合疗法成为突破耐药瓶颈的关键方向。

　　一、索托拉西布的疗效与耐药现状

　　临床数据：CodeBreaK 100关键试验纳入124例经治KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者，索托拉西布单药治疗客观缓解率（ORR）达37.1%，疾病控制率（DCR）80.6%，中位无进展生存期（mPFS）6.8个月，中位总生存期（mOS）12.5个月。2024年ESMO汇总分析显示，其18个月总生存率达37%，脑转移患者同样获益。

　　耐药机制：

　　二次突变：KRAS Y96D、R68S等突变通过改变药物结合位点导致耐药，发生率约15%-20%。

　　旁路激活：MET扩增（占比12%-15%）、NRAS突变（8%）等激活替代信号通路，绕过KRAS抑制。

　　表型转化：约5%患者肿瘤转化为小细胞肺癌或间充质表型，失去KRAS依赖性。

　　肿瘤微环境适应：免疫抑制性细胞浸润增加，削弱药物疗效。

　　二、联合疗法的突破方向

　　1. 靶向联合：阻断多重信号通路

　　SHP2抑制剂：RMC-4630联合索托拉西布可抑制KRAS上游激活信号，Ⅰ期试验显示ORR提升至42%，mPFS延长至7.2个月。

　　MET抑制剂：针对MET扩增患者，赛沃替尼联合索托拉西布的Ⅱ期试验中，ORR达49%，mPFS 7.1个月。

　　EGFR/HER2抑制剂：西妥昔单抗联合治疗可克服HER2扩增介导的耐药，临床前模型显示肿瘤体积缩小65%。

　　2. 免疫联合：重塑抗肿瘤免疫应答

　　PD-1/PD-L1抑制剂：索托拉西布通过上调肿瘤抗原呈递增强T细胞浸润，与帕博利珠单抗联合的Ⅰb期试验中，ORR达52%，DCR 88%，显著高于单药组。

　　PD-1/VEGF双抗：依沃西单抗（AK112）联合化疗的Ⅱ期试验显示，EGFR-TKI耐药患者mPFS达8.5个月，mOS 22.5个月，为免疫联合提供新思路。

　　3. 表观遗传调控：逆转耐药表型

　　HDAC抑制剂：恩替诺特联合索托拉西布可抑制肿瘤干细胞分化，临床前模型显示肿瘤生长抑制率提升至78%。

　　EZH2抑制剂：他泽司他通过降低组蛋白甲基化水平恢复药物敏感性，Ⅰ期试验中部分缓解率（PR）达30%。

　　三、未来展望

　　索托拉西布的耐药管理需基于精准检测动态调整策略：

　　液体活检：通过ctDNA监测KRAS突变丰度及MET扩增等耐药标志物，指导早期干预。

　　AI预测模型：整合基因组、转录组及影像组学数据，预测耐药风险并优化联合方案。

　　新一代抑制剂：Adagrasib（MRTX849）对索托拉西布耐药患者仍有效，ORR达28%，mPFS 5.6个月。

　　索托拉西布开启了KRAS突变肺癌的精准治疗时代，但耐药问题需通过多学科协作攻克。随着联合疗法和生物标志物的进展，未来有望实现长期生存获益。

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