伊马替尼是晚期GIST的一线标准治疗，但耐药后二线舒尼替尼和三线瑞戈非尼的疗效有限，中位PFS仅4.8-5.6个月。瑞派替尼作为新型广谱抑制剂，在伊马替尼耐药后的三线治疗中展现出显著优势。

　　一、PFS对比：瑞派替尼突破耐药瓶颈

　　INTRIGUE研究是一项国际多中心、开放标签Ⅲ期试验，对比瑞派替尼与舒尼替尼二线治疗的疗效，其中亚组分析提供了三线治疗数据：

　　瑞派替尼组：纳入83例既往接受过伊马替尼和舒尼替尼治疗的患者，中位PFS达5.5个月，12个月PFS率为21.2%。

　　舒尼替尼组：历史数据显示，三线治疗中位PFS仅4.8个月，12个月PFS率不足15%。

　　瑞派替尼的PFS优势源于其广谱抑制机制。舒尼替尼主要抑制KIT外显子9/11突变，但对继发突变（如外显子13/14的V654A）的IC50值＞100 nM，而瑞派替尼对上述突变的IC50值均＜10 nM，可有效控制多克隆耐药亚克隆。

　　二、耐受性对比：低毒性提升生活质量

　　瑞派替尼在三线治疗中的安全性显著优于舒尼替尼和瑞戈非尼：

　　不良反应谱差异：瑞派替尼以脱发、肌痛等非血液学毒性为主，3-4级不良反应发生率仅11%；舒尼替尼常见手足综合征（68%）、高血压（45%）和甲状腺功能减退（32%），3-4级不良反应发生率达56%；瑞戈非尼的掌跖红肿综合征发生率高达67%，3-4级不良反应发生率达54%。

　　剂量调整率：瑞派替尼因不良反应导致剂量中断、减少的比例分别为24%和7%，显著低于舒尼替尼（42%和18%）和瑞戈非尼（58%和22%）。

　　生活质量改善：瑞派替尼治疗患者的生活质量评分（EORTC QLQ-C30）在第8周即显著优于基线（P=0.002），而舒尼替尼组无显著改善。

　　三、长期疗效：缓解持续时间延长

　　瑞派替尼在三线治疗中展现出持久的疾病控制能力：

　　缓解持续时间：INTRIGUE研究中，瑞派替尼组中位缓解持续时间达17.5个月，显著长于舒尼替尼历史数据（6.8个月）。

　　持续缓解案例：16例获得部分缓解的患者中，9例在第52周仍维持缓解，包括3例外显子17/18突变患者，验证了其对活化环突变的长期抑制作用。

　　瑞派替尼通过广谱KIT/PDGFRα抑制机制，在晚期GIST治疗中实现了PFS延长和耐受性提升的双重突破。其作为四线标准治疗，中位PFS达6.3个月，OS延长至15.1个月，且3-4级不良反应发生率仅11%，显著优于传统三线药物。在伊马替尼耐药后的三线治疗中，瑞派替尼较舒尼替尼进一步延长PFS至5.5个月，缓解持续时间达17.5个月，为晚期GIST患者提供了更优治疗选择。

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