尽管埃克替尼在EGFR突变非小细胞肺癌治疗中表现优异，但耐药问题仍不可避免。最新研究揭示，耐药后需通过基因检测明确机制，并采用针对性策略延长生存期。

　　耐药机制：T790M突变为主，旁路激活次之

　　基础研究显示，埃克替尼耐药的主要机制为EGFR T790M突变（发生率50%-60%），其次为MET扩增（16%）、HER2扩增（5%）及小细胞肺癌转化（3%）。CORIN研究亚组分析表明，T790M突变患者的中位PFS较野生型缩短4.2个月（9.8 vs. 14.0个月），提示需尽早干预。

　　基因检测：液体活检与组织活检互补

　　耐药后应优先进行组织活检（金标准），若无法获取则采用液体活检（血液ctDNA）。研究显示，液体活检与组织检测的一致性达80%以上，且可动态监测突变丰度变化。对于T790M突变，推荐使用第三代EGFR-TKI奥希替尼（ORR 71%，中位PFS 10.1个月）；若检出C797S单发突变，可重启一代TKI治疗；若为反式突变，则采用一代+三代TKI联合方案。

　　旁路激活：MET抑制剂与ADC药物破局

　　针对MET扩增导致的耐药，奥希替尼联合赛沃替尼（MET抑制剂）可使疾病控制率（DCR）提升至82%。对于HER2扩增患者，德曲妥珠单抗（T-DXd）的ORR达55%，中位PFS 8.2个月。此外，芦康沙妥珠单抗（TROP2-ADC）在EGFR-TKI耐药后的客观缓解率达43.6%，成为无明确驱动基因患者的优选。

　　联合治疗：化疗与免疫协同增效

　　对于无明确耐药机制的患者，埃克替尼联合化疗可显著延长PFS（6.9 vs. 5.7个月）。ICTAN研究显示，埃克替尼联合贝伐珠单抗（抗血管生成药）的ORR达66.7%，中位PFS 10个月。免疫治疗方面，PD-L1高表达患者接受帕博利珠单抗联合化疗的OS达22.2个月，为后线治疗提供新方向。

　　临床案例：个体化策略的成功实践

　　一名58岁女性EGFR L858R突变非小细胞肺癌患者，接受埃克替尼治疗14个月后进展。液体活检检出T790M突变，遂换用奥希替尼，获得额外11个月PFS。二次耐药后基因检测发现MET扩增，加用赛沃替尼后病情稳定6个月。该案例印证了基因检测指导下的序贯治疗可显著延长生存期。

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