本文报告一例ALK阳性非小细胞肺癌患者，在克唑替尼耐药后换用布格替尼治疗，实现颅内及颅外病灶显著缩小，验证布格替尼在ALK抑制剂耐药后的临床价值。

　　1. 病例背景

　　患者女性，58岁，确诊为ALK阳性IV期肺腺癌，伴多发脑转移（最大病灶直径1.2cm），ECOG评分2分。2023年6月启动克唑替尼250mg bid一线治疗，最佳疗效为部分缓解（PR），PFS 11个月。

　　2. 耐药与进展

　　耐药机制：2024年5月复查CT提示左肺上叶新发病灶（直径2.1cm），脑部MRI显示右侧顶叶新增转移灶（直径0.8cm），基因检测提示ALK G1202R突变。

　　耐药判断：符合克唑替尼继发性耐药标准（RECIST 1.1进展）。

　　3. 布格替尼治疗经过

　　治疗方案：2024年6月换用布格替尼，前7天90mg qd诱导治疗，随后增至180mg qd。

　　疗效评估：

　　颅外病灶：治疗8周后，左肺上叶病灶缩小至0.9cm，疗效评估为PR。

　　颅内病灶：右侧顶叶转移灶完全消失，脑部增强MRI未见强化病灶。

　　安全性：主要不良反应为1级腹泻（3次/日）和2级肌酸磷酸激酶（CPK）升高（峰值850U/L），未调整剂量。

　　4. 疗效机制探讨

　　血脑屏障穿透性：布格替尼通过二甲基氧化磷（DMPO）结构增强与ALK蛋白结合力，脑脊液/血浆浓度比达0.67，显著优于克唑替尼（0.0026）。

　　耐药突变覆盖：体外实验显示，布格替尼对ALK G1202R突变的IC50值为9.3nM，抑制活性优于阿来替尼（IC50=240nM）和塞瑞替尼（IC50=150nM）。

　　5. 随访与生存

　　PFS数据：截至2025年5月，患者PFS达11个月，仍在持续治疗中。

　　生活质量：EORTC QLQ-C30评分显示，角色功能（RF）从基线40分提升至70分，疼痛评分从5分降至1分。

　　6. 讨论

　　布格替尼优势：ALTA-1L研究显示，布格替尼二线治疗ALK阳性非小细胞肺癌的PFS为15.3个月，颅内ORR达78%，显著优于克唑替尼。本例中布格替尼对G1202R突变有效，与文献报道一致。

　　治疗顺序启示：对于ALK阳性患者，二代ALK抑制剂（如布格替尼、阿来替尼）应作为克唑替尼耐药后的首选，三代药物劳拉替尼可保留用于后线治疗。

　　布格替尼在克唑替尼耐药ALK阳性非小细胞肺癌患者中表现出强效的颅内外控制能力，尤其对G1202R等复杂耐药突变有效，是二线治疗的优选方案。

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