维奈托克（Venetoclax）作为BCL-2抑制剂，在慢性淋巴细胞白血病（CLL）和急性髓系白血病（AML）中疗效显著，但耐药问题制约其长期应用。乌尔姆大学最新研究揭示，线粒体代谢增强是维奈托克耐药的关键机制，并发现联合寡霉素（Oligomycin）可逆转耐药。

　　研究团队通过CRISPR筛选发现，耐药细胞中线粒体复合物V（ATP合酶）亚基ATP5B表达上调，导致氧化磷酸化（OXPHOS）依赖性增强。代谢组学分析显示，耐药细胞线粒体三羧酸循环中间产物（如柠檬酸、苹果酸）水平升高，ATP生成增加3倍。进一步机制研究证实，高表达ATP5B的细胞通过增强线粒体膜电位，减少维奈托克诱导的细胞色素C释放，从而抑制凋亡。

　　针对该机制，研究团队测试了寡霉素（ATP合酶抑制剂）的疗效。体外实验显示，寡霉素与维奈托克联用可使耐药AML细胞系的凋亡率从12%提升至78%，且对正常造血干细胞无显著毒性。动物模型中，联合治疗组的肿瘤负荷降低85%，中位生存期延长至42天（单药组21天）。

　　临床转化潜力：寡霉素已用于基础研究，但其心脏毒性限制了直接应用。研究团队正在开发新型ATP合酶抑制剂（如UBT-168），初步数据显示其与维奈托克联用在耐药CLL患者中的ORR达67%，且安全性可控。未来需通过随机对照试验验证联合方案的疗效。

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