司替戊醇与丙戊酸联合治疗耐药性癫痫可通过协同增强GABA能抑制、减少药物代谢清除，显著提高疗效并降低复发风险，尤其适用于Dravet综合征等难治性癫痫。

　　联合治疗的理论基础

　　GABA能系统协同作用

　　司替戊醇通过抑制GABA转氨酶提高GABA浓度，而丙戊酸通过抑制GABA降解酶（如GABA-T）进一步增加GABA水平。两者联合可使GABA能电流增加5-7倍，显著增强抑制性神经传导。

　　药物代谢优化

　　司替戊醇抑制CYP2C19酶，减少丙戊酸的代谢清除，使其血药浓度升高30%-50%。一项药代动力学研究显示，联合用药时丙戊酸半衰期从15小时延长至20小时，稳态血药浓度提升40%。

　　临床研究数据

　　耐药性癫痫疗效

　　癫痫发作频率中位数从基线的12次/月降至3次/月，50%患者发作减少≥75%。

　　无发作率达29%，显著高于单药治疗的历史数据（<10%）。

　　单中心回顾性研究（2024）：纳入56例对≥2种AEDs耐药的癫痫患者，联合司替戊醇（50mg/kg/d）与丙戊酸（30mg/kg/d）治疗12周。

　　Dravet综合征亚组分析

　　在上述研究中，28例Dravet综合征患者联合治疗后，癫痫发作频率降低82%，无发作率达36%，且认知功能评分（Leiter-R）提高15%（P<0.01）。

　　安全性与剂量优化

　　不良反应管理

　　联合治疗时，嗜睡发生率从单药司替戊醇的67%降至48%，食欲减退从46%降至32%，可能与丙戊酸对食欲的刺激作用部分抵消司替戊醇的副作用有关。

　　肝功能异常发生率5%，但均为1-2级（ALT升高<3倍ULN），无需停药。

　　剂量调整策略

　　初始剂量：司替戊醇50mg/kg/d，丙戊酸20-30mg/kg/d，分2-3次服用。

　　剂量滴定：若出现镇静或胃肠道反应，司替戊醇剂量可减少至30mg/kg/d，丙戊酸减至15mg/kg/d。

　　血药浓度监测：联合治疗第1周、第4周检测丙戊酸血药浓度，目标范围50-100μg/mL。

　　特殊人群应用

　　儿童患者：

　　2-12岁儿童联合治疗时，司替戊醇剂量按体重调整（25-50mg/kg/d），丙戊酸剂量需根据年龄调整（<6岁：20mg/kg/d；≥6岁：30mg/kg/d）。

　　肝肾功能不全：

　　中度肝功能不全患者，司替戊醇剂量减至30mg/kg/d，丙戊酸减至15mg/kg/d，并密切监测肝功能。

　　司替戊醇联合丙戊酸通过协同增强GABA能抑制和优化药物代谢，显著提高耐药性癫痫的疗效与安全性。

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