初治不适合强化疗AML的治疗困境

　　约40%的新诊断AML患者因年龄≥75岁或合并症无法耐受强化诱导化疗，传统低强度治疗方案（如阿扎胞苷单药）中位OS仅为7.9个月，完全缓解（CR）率不足15%。IDH1突变患者预后更差，亟需靶向治疗突破。

　　AGILE研究：联合方案的里程碑突破

　　研究设计：全球III期、双盲、随机对照试验，纳入146例初治IDH1突变AML患者，按1:1比例分配至艾伏尼布（500mg/日）+阿扎胞苷（75mg/m²/日，第1-7天）组或安慰剂+阿扎胞苷组。

　　主要终点：无事件生存期（EFS）显著延长，艾伏尼布组事件发生风险降低67%（HR=0.33，P=0.002），中位EFS达22.9个月，而安慰剂组仅为4.1个月。

　　关键次要终点：

　　OS：艾伏尼布组中位OS为24.0个月，是对照组的3倍（HR=0.44，P=0.001），死亡风险降低56%。

　　CR率：艾伏尼布组达47.2%，显著高于对照组的14.9%（P<0.0001），CR+CRh率为52.8%。

　　缓解深度：60%的CR+CRh患者实现IDH1突变清除，且清除状态可持续至治疗结束。

　　血液学改善：艾伏尼布组基线时依赖输血的患者中，46%摆脱红细胞/血小板输注，而对照组仅17.5%（P=0.0032）；中性粒细胞计数从基线0.99×10⁹/L升至第5周的4.07×10⁹/L，并维持稳定。

　　机制互补：靶向抑制与表观遗传调控

　　艾伏尼布作用：通过抑制IDH1突变，降低2-HG水平，恢复TET2酶活性，促进DNA去甲基化，增强阿扎胞苷的表观遗传调控效应。

　　阿扎胞苷协同：诱导白血病干细胞分化，增加细胞对艾伏尼布的敏感性，形成“去甲基化-分化诱导”的双重打击。

　　安全性优势：减少感染与输血依赖

　　感染风险降低：艾伏尼布组发热性中性粒细胞减少（FN）发生率为28.2%，感染发生率为28%，显著低于对照组的34.2%和49.3%。

　　生活质量改善：艾伏尼布组所有健康相关生活质量量表（EORTC QLQ-C30）评分均优于对照组，患者体能状态（ECOG评分）改善更显著。

　　真实世界应用：长期生存与持续缓解

　　长期随访数据：一例66岁男性患者接受艾伏尼布联合阿扎胞苷治疗6个周期后达CR，持续缓解超2年，总生存期达33个月，期间IDH1突变持续清除。

　　指南推荐：2025年《CSCO恶性血液病诊疗指南》将艾伏尼布联合阿扎胞苷列为初治不适合强化疗IDH1突变AML患者的一级推荐方案。

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